Forskaren Laura Baranello vid Karolinska Institutet har i många år studerat enzymet topoisomeras som är ett vanligt mål för flera cytostatikabehandlingar.

För att människan ska fungera måste våra celler hela tiden kopiera och läsa av sin arvsmassa, DNA. I denna process spelar topoisomeraser en avgörande roll.

Topoisomeraser hjälper till med att lätta på den spänning som uppstår när DNA-spiralen öppnas för att kopieras eller läsas av.

DNA-molekylen kan jämföras med en gammaldags hopsnurrad telefonsladd som måste rätas ut innan den kan läsas av ordentligt. När DNA-spiralen öppnas bildas ett överskott av snurr, som påminner om hårda knutar på en tråd. Då hjälper topoisomeras till med att klippa upp DNA-tråden, rotera den och sätta ihop den igen så att kopieringen och transkriptionen ska kunna fortsätta utan trassel.

Flera cancerläkemedel siktar in sig på att blockera enzymet topoisomeras. Anledningen är att cancerceller ofta förökar sig väldigt snabbt och därmed är extra beroende av effektiva topoisomeraser. Genom att hämma dessa enzymer kan man sakta ner eller stoppa cancercellernas tillväxt.

Problemet är att även friska celler som delar sig snabbt – till exempel i benmärg och tarmar – drabbas. Detta leder till biverkningar som håravfall, illamående och ett försvagat immunförsvar hos patienterna.

– Jag har sett med egna ögon hur tufft det är för patienter att drabbas av kraftiga biverkningar, säger Laura Baranello. Det motiverar mig att hitta bättre, mer målinriktade metoder.

Hon vill hitta sätt att angripa topoisomeraserna som framför allt skadar cancercellerna, men som sparar de friska cellerna.

– För att lyckas med detta måste vi förstå topoisomeraserna i molekylär detalj, vilka proteiner de samarbetar med och vilka steg i processen som kan stängas av eller försvagas.

Upptäckte en ”gaspedal”

Nu pågår arbetet med att förstå de grundläggande mekanismerna. Redan för några år sedan gjorde Baranello en viktig upptäckt. Hon fann att MYC, ett protein som är inblandat i cirka 70 procent av mänskliga cancerformer, binder till topoisomeras och bildar ett så kallat komplex. Inom komplexet förhöjer MYC topoisomerasernas aktivitet, vilket gör att tumörcellerna växer snabbare.

– MYC fungerar som en gaspedal för cancercellen genom att binda till DNA och öka uttrycket av gener som behövs för tillväxt.

Man tröttnar aldrig på grundforskningen, för det finns alltid något nytt att lära sig varje dag. Det är den stora tjusningen med forskning.

När MYC drar igång cellens motor kan det samtidigt främja topoisomeraser att arbeta effektivare. Baranellos forskargrupp har visat att MYC kan bilda ett proteinkomplex ihop med två topoisomeraser, vilket gör DNA-kopieringen och transkriptionen ännu smidigare. I en cancercell blir denna kombination en farlig turbomotor.

Men just detta proteinkomplex kan också bli ett perfekt mål för nya läkemedel. Lyckas man blockera samarbetet mellan ”gaspedalen” MYC och topoisomeraserna kan tillväxten bromsas.

– Det skulle ge oss en mer exakt träffsäkerhet där vi inte behöver förstöra topoisomerasaktiviteten i hela kroppen.

Nya läkemedel

På sikt kan nya läkemedel utvecklas. En idé är att ta fram små molekyler som lägger sig i vägen för MYC:s kontakt med topoisomeraserna, eller stör topoisomerasernas aktivitet inom proteinkomplexet. En annan idé är att designa peptider som maskerar den del av proteinerna där de möts.

Men först krävs mer detaljerad kunskap om grundläggande mekanismer. Frågorna är många. Vilka delar av proteinerna hakar i varandra? När, var och hur snabbt sker detta i cellen? Det handlar om tålmodig grundforskning.

Forskarna använder bland annat sekvenseringsmetoder för att läsa av DNA och RNA i mycket stor skala. Med hjälp av sådana experiment kan man hitta var i arvsmassan knutarna verkar hopa sig mest, och därmed förutse var topoisomeraserna har sin viktigaste funktion. Dessa metoder gör det också möjligt för forskare att lokalisera de specifika platserna på DNA där topoisomeras-MYC-komplexet bildas.

Tack vare avancerad mikroskopi kan forskarna också spåra enskilda molekyler i levande celler. Denna metod ger värdefulla insikter i hur snabbt och effektivt enzymerna jobbar och hur MYC påverkar deras beteende och rörelser.

Som en del av grundforskningen studerar Baranello även hur MYC och topoisomeras beter sig i mer normala situationer. Ett exempel är i immunförsvarets B- och T-celler där MYC också spelar en viktig roll. I samarbete med immunologen Lisa Westerberg vid KI studerar hon hur komplexet påverkar utvecklingen av immunförsvarets celler, och om det kan finnas risker med att störa samarbetet mellan MYC och topoisomeras i just dessa celler.

Flytt till Sverige

Laura Baranello började sin bana i Italien och var under många år verksam i USA. När hon fick anslaget Wallenberg Academy Fellow valde hon att flytta till Sverige.

– Det är ett attraktivt forskningsstöd som ger friheten och flexibiliteten att prova nya idéer som kan leda fram till riktigt stora genombrott.

I framtiden hoppas Laura Baranello att hennes forskning ska bana väg för en bättre livskvalitet hos cancerpatienter.

– Det är alltid svårt att lova exakta tidpunkter, men i bästa fall kan vi se nya läkemedelskandidater inom fem till tio år.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström