Vill förstå naturens kemi

Som Wallenberg Scholar vill Martin Högbom förstå hur naturen utför avancerad kemi. Han koncentrerar sig nu på hur proteiner med hjälp av metalljoner kan styra reaktioner som inte går att utföra i labb. Det handlar om bio-oorganisk kemi.

Martin Högbom

Professor i strukturbiokemi

Wallenberg Academy Fellow/Wallenberg Scholar

Lärosäte:
Stockholms universitet

Forskningsområde:
Strukturbiokemi och bio-oorganisk kemi

I fokus står proteiner som kan förvandla metan till metanol och enzymet ribonukleotidreduktas, RNR, som tillverkar DNA:s byggstenar.

– Det rör sig, liksom vid mitt Wallenberg Academy Fellow anslag, om grundläggande frågeställningar. Man skulle kunna säga att detta är Fellowsanslaget på steroider, säger Martin Högbom och skrattar.

Frågan hur fungerar det? är central i allt. Eventuella tillämpningar får någon annan utveckla.

Medan den tidigare forskningen mycket handlade om hur ett protein kan välja ”rätt” metall i cellen för att få en önskad reaktion och trimma reaktiviteten och på så vis skapa förutsättningar för kemin vill han nu förstå hur kemin går till.

– Själva elegansen är att metallen i sig inte kan göra den kemi som proteinet utför. Genom att binda metallen till sig och förändra miljön för metalljonen kan proteinet styra reaktiviteten och få alla möjliga kemiska reaktioner att hända.

Protein som omvandlar metan till metanol

Även om Martin Högbom menar att den tidigare forskningen fått hans grupp att förstå en hel del, återstår mycket. Och även om det är grundläggande forskning finns tillämpningar vid horisonten. Han har ett favoritexempel som han brukar berätta. Det handlar om oljeplattformar till havs. När man borrar efter olja frigörs metan, det är den brinnande eldsflamman som syns på plattformarna. Metan är en gas som påskyndar växthuseffekten.

– Oljeindustrin bränner uppskattningsvis upp metan för 30 miljarder dollar per år eftersom det ändå är billigare än att försöka tillvarata gasen. Vilket är vansinnigt både ekonomiskt och miljömässigt. Men om man skulle kunna göra om metan till metanol så skulle det gå att frakta i exempelvis tankbåtar och användas på olika sätt.

Det är något som inte görs i dag, de industriella processerna är helt enkelt för dyra och dåliga. Men forskarna vet att det finns bakterier med enzymer som gör denna reaktion.

– Vi tittar på ett protein som använder järn för att omvandla metan till metanol. Vi är intresserade att förstå hur det gör. Lyckas man förstå det skulle man kanske kunna härma den reaktionen och överföra den till en industriell process.

Upptäckt nytt system i mykoplasma

Att proteiner använder metaller är relativt vanligt, uppskattningsvis en tredjedel av alla proteiner gör det.
– Vi tittar på en handfull enzymer som gör särskilt svåra och viktiga reaktioner.

Ett av dem är ribonukleotidreduktas, RNR. Det tillverkar byggstenarna till DNA och är således nödvändigt för alla organismer. RNR är redan ett läkemedelsmål mot cancer. De flesta friska celler i en vuxen kropp behöver sällan kopiera DNA medan däremot cancerceller varje gång de delar sig måste skapa en ny kopia av sitt genom. Läkemedel som riktar sig mot RNR kan därför stoppa cancertillväxten utan att påverka övriga kroppen allt för mycket.

Lite på samma sätt förhåller det sig med bakterieinfektioner där bakterierna snabbt förökar sig genom delning.

– Kan man stoppa delningen så skulle man kunna förhindra att infektionen tar fart. Vi har upptäckt ett par varianter av hur det här enzymet fungerar i bakterier som verkar vara annorlunda än hur det funkar hos oss människor. Det är en ingång att störa bakteriernas DNA-syntes men inte vår egen. Till exempel har vi upptäckt att mykoplasma använder en annorlunda mekanism än vi människor.

Mykoplasma är en bakterie som infekterar slemhinnor och orsakar en form av lunginflammation och vissa könssjukdomar. Martin Högbom och hans kollegor har hittat en central del i systemet som tillverkar DNA-byggstenar som är helt annorlunda.

– Vi vill framför allt förstå hur det går till. Sedan blir man ju såklart glad om någon plockar upp det och tar det vidare och utvecklar ett läkemedel eller som i det andra fallet en katalysator för metangas.

”Anslaget innebär ett väldigt förtroende som också ger självförtroende att ge sig på riktigt svåra saker. Det har betytt väldigt mycket. Det ger en möjlighet att tänka det här är svårt men nu testar vi.”

Provocerande lätt

Det som gjort det möjligt för forskarna att studera processerna är en ny teknik- och metodutveckling. Genom uppbyggnad av röntgenfrielektronlaseranläggningar kan de starta reaktioner i en kristall, exponera den för röntgenstrålar och bestämma hur strukturen ser ut vid olika tidsintervall. 

– Vi ser hur reaktionen går till i proteinet och hur proteinet klarar av att styra processen.

Martin Högboms grupp samarbetar med forskargrupper på Stanford, Berkeley och universitetet i Minnesota.

– Vi samarbetar med de bästa i världen, och det behövs. Bara att utföra experimenten är ett forskningsprojekt i sig. I 30-års tid har man sagt, nu vet vi snart hur det funkar men sedan har det visat sig att det inte var så, en central del har saknats, det är den som vi nu försöker ge oss på.

Martin Högbom säger att han alltid varit intresserad av naturvetenskap och haft en vilja att förstå varför saker är som de är och hur de fungerar.

– Som liten skruvade jag sönder dammsugaren för att förstå hur den fungerade. Jag tror jag valde kemi för det kändes som det bredaste ämnet. När jag läste biokemi blev jag fascinerad av enzymer som kan göra kemi på ett sätt som vi inte kan. Hur kommer det sig att naturen kan göra det hur lätt som helst? Hur har biologin lyckats tämja kemin? Det är nästan provocerade att det verkar så lätt för naturen.

Text Carina Dahlberg
Bild Dan Sjöstrand, Magnus Bergström