Vill styra immunceller till att bekämpa cancer

Tumörer består inte bara av cancerceller utan även andra sorters celler. Men det är inte lätt för dem att överleva i den krävande tumörmiljön, därför har cellerna hittat sätt att anpassa sig. Wallenberg Academy Fellow Ola Larsson vill utnyttja cellernas anpassningsförmåga till att ge dem egenskaper som bekämpar cancern. 

Ola Larsson

Docent i experimentell onkologi

Wallenberg Academy Fellow 2013

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Forskningsområde:
Translation av RNA till proteiner och vilka mekanismer som reglerar denna process.

Mikromiljön kring en cancertumör är en stressfylld plats med brist på både syre och näring, vilket ställer stora krav på de omgivande cellerna.

– En cancertumör består inte bara av cancerceller, där finns många andra celltyper som till exempel olika immunceller. Och vi tror att tumörens egenskaper inte bara beror av cancercellerna utan även de övriga omgivande cellerna i mikromiljön kring tumören, säger Ola Larsson. 

Som Wallenberg Academy Fellow studerar Ola Larsson hur cellerna kan reglera sin anpassning genom att bland annat förändra vilka proteiner de producerar. 

mRNA har en nyckelroll

Molekylen mRNA har en nyckelroll när det gäller cellernas förmåga att tillverka proteiner som också ger dem deras egenskaper. Ritningen till varje protein finns lagrad i vår arvsmassa – vårt DNA. Och det är mRNA som har uppdraget att kopiera ritningen och starta proteintillverkningen i särskilda fabriker som kallas ribosomer. 

För att varje protein ska tillverkas i rätt mängd och vid rätt tillfälle så regleras alla steg mycket strikt: allt från hur många mRNA-molekyler som bildas till hur effektiv mRNA-molekylen är på att locka till sig ribosomer för att starta tillverkningen.

Om något går fel i processen blir resultatet ofta ödesdigert. 

– Vi tror att det som gått fel i cancerceller är att de börjat producera fel sorts proteiner. Därför har vi utvecklat metoder för att följa processen när varje mRNA översätts till ett protein, säger Ola Larsson.  

Bland det som Ola Larsson och hans forskargrupp upptäckt finns en samling proteiner som är viktiga för översättningen: 4H-komplexet. 

I cellen pågår en tävling mellan olika mRNA-molekyler för att attrahera ribosomer för att tillverka sitt protein. Vissa mRNA lyckas bättre än andra och här visades sig 4H-komplexet ha en viktig roll. 

Komplexet rymmer i sig tre olika enheter med olika funktioner. När forskarna hämmade en av enheterna så slutade cancercellen att dela sig och gick in i ett sömnlikt tillstånd. När en av de andra enheterna hämmades så ledde det till att cellen dog. 

– Nu fortsätter vi att studera den enhet som dödar cellerna. Vi hoppas framförallt att kunna använda vår kunskap för att nå nya resultat i de fall där cancern har blivit resistent mot en behandling, säger Ola Larsson. 

Immunceller kan hämma tumörer

Under förra året publicerade Ola Larsson nya resultat tillsammans med kollegan Charlotte Rolny. Där visade de hur de kan utnyttja cellernas anpassningsförmåga till den krävande miljön kring en tumör. Istället för att cellerna drev på tumörtillväxten kunde de styras till att bli tumörhämmande. 

– Vi har lyckats omvända en celltyp hos möss till att bli immunaktiverande istället för att driva på tumören. Det lyckades vi genom att vi fann en tidigare okänd signalväg som gjorde att vi kunde styra cellernas översättning av mRNA, säger Ola Larsson. 

Nu går de vidare för att se om fler celler går att påverka och vilket resultat det kan ge.

– Tidigare har vi tittat på makrofager och nu vill vi även förstå hur de samverkar med fibroblaster. Och påverkas även dessa på ett liknande sätt så kan vi troligen styra även dem. Men i en förlängning behöver vi också förstå vad som händer om vi styr fler och fler celltyper samtidigt. 

Parallellt som de bygger modeller av hur översättningen fungerar i olika celler så jämför de olika cancerformer med varandra. 

– Vi har tittat på bröstcancer och glioblastom, vilken är den vanligaste formen av malign hjärntumör. När vi jämför dem med andra tumörtyper kan vi hitta ledtrådar till vilka processer som styr översättningen av mRNA och vad som kan ha gått fel. Det är ett spännande arbete med både toppar och dalar, säger han. 

En stor del av vardagen ägnas också till att hjälpa andra forskargrupper som behöver stöd att förstå processen där aminosyror kopplas samman till protein. 

– Allt fler är intresserade av att studera translation i relation till sin egen forskning. Det ger synergieffekter som vore svåra att få på något annat ställe än Karolinska Institutet. 

”Denna typ av forskningsfinansiering är ovärderlig när du vill bryta nya vägar med din forskning.”

Svårt välja väg

Att hålla ett enda spår i forskningen kan ofta vara svårt, menar han, och liknar det vid ett musikstycke av Johann Sebastian Bach. 

– Du svävar runt i ett musikaliskt landskap och plötsligt dyker det upp något som får dig att testa en viss melodi. Det blir en balansgång där man dels vill nå målet i ett visst projekt, dels kunna vika av i stickspår som är intressanta eller potentiellt mer viktiga, säger han.

Jämförelsen känns naturlig när man vet att Ola Larsson en gång ville bli konsertpianist. I dag fungerar pianot mer som ett sätt att slappna av. Vardagen som forskningsledare inom akademin kan vara både stressig och fylld av ansvar.

– Då behöver du kunna göra något annat ibland. Att spela piano liknar bergsklättring på så sätt att det kräver all din koncentration. 

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström