Ofta innehåller en cytostatikabehandling en cocktail på flera olika sorter cytostatika som ska döda cancercellerna. Tyvärr är det inte bara cancercellerna som påverkas eftersom cytostatikan är dålig på att skilja på cancerceller och på normala, snabbväxande celler. Cytostatika dödar därför också ofta en del av de normala cellerna i till exempel benmärg, hår och slemhinnor. Något som kan ge biverkningar som illamående, sänkta blodvärden, håravfall och mag-tarmbesvär.

Wallenberg Academy Fellow Laura Baranello har i tio år studerat enzymet topoisomeras som är målet för flera cytostatikabehandlingar.

Våren 2016, under sin tid på National Institutes of Health, NIH, i USA, publicerade hon en studie som visade att enzymet topoisomeras aktivitet stimuleras av andra proteiner, något som öppnar för nya strategier som slår ut cancerceller men skonar de normala cellerna.

– Det var en fantastisk känsla. När något sådant här händer inser man att man faktiskt kan göra skillnad, säger hon och hela ansiktet lyser upp samtidigt som hon konstaterar att man ännu inte vet om det fungerar på människor.

Lovande försök

Laura Baranello berättar att en annan forskargrupp på NIH ville jobba vidare med upptäckten för att skapa en ny behandling mot neuroblastom, en cancerform som endast drabbar barn. De har redan kommit så långt att de är på väg att starta en så kallad FAS 1 studie. Nästan samtidigt hörde en forskare i Tyskland av sig, som hon nu också samarbetar med, och de har inlett tester på möss med en läkemedelsblandning mot bukspottskörtel- och tjocktarmscancer.

Topoisomeras har en grundläggande uppgift i cellen eftersom det är inblandat i processen där DNA:t dupliceras genom celldelning, replikation, och i transkriptionen där generna kopieras och uttrycker proteiner.

– När man studerar DNA så jobbar man mycket men sådana här enkla verktyg, säger Laura och håller upp två sammanflätade trådar i svart och rött.

För att replikations- och transkriptionsprocesserna ska kunna äga rum måste dubbelhelixen öppnas. Men när strängarna bänds isär skapas spänningar i form av övertvinnat DNA i närheten av kopierings- och transkriptionsområdet. Om spänningarna inte tas bort kan replikationen och transkriptionen stoppas eller bromsas upp, vilket i sin tur kan leda till att cellen dör. Det är här topoisomeraset kommer in.

– Det tvinnar upp dubbelhelixen genom att öppna och återförsluta DNA-strängarna så att enzymerna som ska transkribera generna, eller replikerar DNA strängarna, kan göra det, förklarar hon och visar med de röda och svarta trådarna.

Därför siktar många cancerläkemedel in sig på att blockera topoisomeraset så att det inte lagar strängen igen.

– På så sätt bromsar eller dödar man cancercellerna eftersom de är beroende av en snabb celldelning och därför en snabb transkription och replikation.

Det är en effektiv strategi som använts i 20–30 år för behandling av framförallt bröst- lung- och tjocktarmscancer. Problemet är att DNA:t också skadads i normala celler vilket ger biverkningar.

– Det är därför vi måste hitta en skonsammare behandling. Och för att göra det måste vi förstå exakt hur enzymet fungerar.

Från Italien via USA till Sverige

Laura Baranello kommer ursprungligen från Italien och började sin karriär i Bologna, hennes doktorandhandledare ville att hon skulle åka till USA och lära sig den nya sekvenseringstekniken vilket hon gjorde så bra att hon utvecklade nya tekniker för att studera topoisomeras. Det var också där på NIH, som hon upptäckte att enzymet, till skillnad från vad man trott, inte var aktivt hela tiden utan styrdes av andra enzymer som reglerade hur ofta det skulle klyva dubbelhelixen.

– Det var en viktigt upptäckt, men ännu viktigare var att vi kunde beskriva hur topoisomeraset arbetar under transkriptionen och vad som i sin tur styr enzymet. Baserat på de mekanismerna fick vi en idé om en läkemedelskombination som skulle kunna fungera bättre som nu också tagits vidare.

Efter åtta år i USA kände hon att det var dags att flytta tillbaka till Europa.

”Jag kommer aldrig att glömma den känslan jag fylldes av när jag fick veta att jag fått anslaget. Sådan här forskning kan man bara göra med långsiktiga anslag. Nätverket och mentorprogrammet är extra viktigt när man kommer utifrån.”

– Jag började bygga upp nätverk och söka olika anslag. På en konferens träffade jag Camilla Sjögren som jobbar här på KI, hon bjöd in mig till Karolinska Institutet för att jag skulle presentera mitt arbete och eftersom vi gillade varandra och har utbyte av varandras arbete sökte jag anslag i Sverige. Jag blev kallad till intervju för Wallenberg Academy Fellow. Det var tufft och jag var osäker på hur det gått och sedan tog det tid innan jag fick besked. Jag satt på en 6-timmars bussresa till Connecticut när jag fick ett mejl om att jag fått anslaget. Men jag kunde inte riktigt tro på det. Så under de fyra timmar som var kvar av resan läste jag mejlet om och om igen för att förstå att det verkligen var sant.

Hon kom till Stockholm i mars 2017 och nu håller hon på att bygga upp en forskargrupp.

– Det blir min första grupp. Det ska bli så kul att få överföra kunskap och fostra nya forskare inom området. Jag hoppas också att vi tillsammans utveckla kunskap om fler grundläggande mekanismer som kan leda till fler nya behandlingsformer, säger Laura Baranello.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström