Hur ser släktskapet ut mellan stamceller, nervceller och hjärtmuskelceller? Och går det att påverka nybildningen av celler för att till exempel läka ett hjärta efter en infarkt? Jonas Frisén har tagit sig an uppgiften att teckna ett släktträd över utvecklingen från stamcell till färdig hjärn- eller hjärtcell.
Projektanslag 2018
Cell turnover in human health and disease
Huvudsökande:
Jonas Frisén, professor i stamcellsforskning
Medsökande:
Karolinska Institutet
Henrik Druid
KTH
Joakim Lundeberg
Uppsala universitet
Göran Possnert
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
40 600 000 under fem år
Jonas Frisén inleder intervjun med att avliva en modern myt: att alla celler i vår kropp byts ut vart sjunde år.
– Det finns inget som helst vetenskapligt belägg för det. I själva verket har vi väldigt liten förståelse för hur cellerna nybildas, säger Jonas Frisén, professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet.
Det är inte första gången han försöker avliva myten. Men upprepning är all kunskaps moder, och kunskapen om stamceller är fortfarande ung. Mycket återstår att utforska, inte minst vilka steg som tas i utvecklingen från stamcell till en annan cell.
– Egentligen är det förvånande att vi först i denna sena timma av medicinsk forskning tar oss an något som borde vara basala kunskaper. Men det har varit svårt att närma sig rent tekniskt, tills vi för femton år sedan gjorde ett genombrott, säger Jonas Frisén.
Provsprängningar blev nyckeln
Kunskapsgenombrottet var att använda kol-14-halten för att åldersbestämma celler. Men inte riktigt på samma sätt som arkeologerna använder kol-14-metoden, utan genom att utnyttja kärnvapenprov som gjordes mellan 1955 och 1963. Provsprängningarna gav nämligen upphov till förändringar av kol-14-halterna i atmosfären. Och genom att mäta halten av kol-14 i cellers DNA visade det sig möjlig att åldersbestämma dem.
Upptäckten gav ett stort internationellt genomslag och har sedan dess använts för visa att den mänskliga hjärnan nybildar nervceller i två områden: hippocampus och striatum.
– Kol-14-metoden är en av två nyckelstrategier i detta projekt. Förutom den använder vi en annan som är lite mer i sin linda. Där ska vi identifiera stamcellerna för att förstå mer mekanistiskt hur det går till när en nervcell bildas. Var kommer de ifrån och vad sker på den molekylära nivån?
Följer mutationerna
Metoden bakom denna strategi är encellssekvensering, det vill säga att kartlägga allt DNA hos en enstaka cell för att se vilka gener som är aktiva. Därefter tar forskarna fasta på att det vid varje celldelning sker ett antal mutationer av DNA:t. Genom att följa spåret av mutationer i en cellpopulation kan de följa hur cellerna delar sig med målet att teckna en stamtavla över cellerna. Men det har varit en grannlaga uppgift att utveckla metoden. De står inför uppgiften att finna så lite som tre förändringar bland miljarder länkar i DNA-kedjan.
– Vi har jobbat med detta i snart femton år och först nu fått det att fungera. Att fiska upp varenda del av DNA-molekylerna är en enorm utmaning. Alla delar krävs för att vi ska hitta de rätta mutationerna. Sedan har vi ägnat mycket tid till att finslipa algoritmerna som ska sålla bort allt brus vid sekvenseringen.
Första trädet publicerat 2019
Det första släktträdet publicerades 2019. Det visade släktlinjen hos en immuncell, en T-cell, och det av en mycket praktisk anledning. Dessa celler utvecklas för att känna igen specifika hot mot kroppen och har därför unika DNA-markörer, till exempel för en specifik sjukdom.
Forskarna fångade upp de T-celler som utvecklades efter en vaccination mot gula febern.
– Vi visste att alla dessa T-celler var släkt med varandra men inte exakt hur släktträdet förgrenade sig, den informationen fick vi genom sekvenseringen. Att vi lyckades bevisar vår metod och nu förfinar vi funktionerna för att hitta informationen som kan skapa grenarna i trädet, säger Jonas Frisén.
Målet ett framtida läkemedel
Nästa steg är att undersöka nervceller från hjärnan och hjärtmuskelceller. Särskilt intressant är det att ta reda på hur nybildningen av celler sker vid olika sjukdomar. Målet är att identifiera vilka celler som är stamceller i de olika organen, och även visa i vilka celler som nybildningen startar. Dessa celler kan bli målet för framtida läkemedel, menar Frisén.
– Vi har en del metodutveckling kvar men inte så mycket. Jag tror att projektet kommer att kunna ge oss ett svar på hur nybildningen sker i hjärta och hjärna.
Genom att kartlägga mekanismerna bakom nybildningen hoppas man får svar på frågan om den går att påverka. Vissa av kroppens vävnader reparerar sig själva förhållandevis enkelt, som till exempel huden. Men efter skador i hjärtat och hjärnan fungerar cellåterbildningen inte alls lika bra.
– Det är mycket intressant att förstå hur detta regleras och om det i framtiden går att ta fram ett piller som sätter fart på produktion av till exempel hjärtmuskelceller efter en hjärtinfarkt.
Jonas Friséns forskargrupp har cirka 20 medlemmar och alla har någon anknytning till projektet. Till sin hjälp har de även forskare vid KTH som är specialister på DNA-sekvensering, samt forskare vid Uppsala universitet som är bland de främsta i världen på att detektera minimala mängder av olika ämnen, i detta fall kol-14-isotoper.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström
