Alpha Cell – forskningsprogrammet som kan revolutionera behandling av sjukdom

Alpha Cell

Strategiska program

Värdorganisation för programmet:
SciLifeLab och KTH

Beviljat anslag:
590 miljoner kronor

Forskningsprogrammet leds av Jan Ellenberg, professor i cellbiologi och biofysik och direktör för SciLifeLab, och Mathias Uhlén, professor i mikrobiologi och neurovetenskap och skaparen av den humana proteinatlasen, HPA och medgrundare av SciLifeLab.

– Det är ju ganska grandiost egentligen, men vi vill göra en virtuell modell av den minsta enheten i människan – cellen. En modell där man kan modulera hur byggstenarna fungerar ihop – det som gör att vi kan leva, säger Mathias Uhlén.

– Det blir som ett digitalt laboratorium, och eftersom det finns i en dator kan arbetet gå väldigt snabbt, konstaterar Jan Ellenberg.

I en sådan modell kan forskarna köra tusentals experiment samtidigt för att ta reda på vad som går fel vid olika sjukdomar, något som skulle revolutionera läkemedelsutvecklingen, göra precisionsmedicin till rutin och ännu längre fram göra det möjligt att stoppa sjukdomsutvecklingen i ett så tidigt skede att den skulle gå att vända.

”Biologin har vanligtvis fungerat genom att producera så mycket data som möjligt under många, många årtionden. Och först därefter, vid någon tidpunkt, utvinna kunskap ur det. Nu kan vi verkligen göra båda delarna samtidigt. Det är fantastiskt vad man kan göra. Det är en stor förändring.”

Komplext system

Det är tack vare den revolutionerande teknik- och kunskapsutveckling som skett inom life science-området och som nu med hjälp av storskalig beräkningskraft och artificiell intelligens kan accelereras ytterligare, som gör att forskarna tror att det kommer att bli möjligt.

– Jag tror att ingen i dag har de datamängder som behövs för att kunna förklara en mänsklig cell med alla dess komponenter. Och ingen har heller stora, molekylära AI-modeller som är nödvändiga för att träna systemet med de mycket stora informationsmängder som krävs för att göra förutsägelser. Så i Alpha Cell måste vi utveckla båda delarna. Och det är först när vi har dessa delar på plats som vi kan se hur de olika molekylerna i cellerna samverkar med varandra och hur det förändras när cellens funktion förändras, fortsätter Jan Ellenberg.

En grundsten i Alpha Cell-projektet är Human Protein Atlas, HPA, en kartläggning av kroppens 20 000 proteiner som samlats i en öppen databas. Ett forskningsprojekt som tog över tio år att färdigställa och som finansierades med anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

– Det är en av de största biologiska databaserna i världen, vi har tiotals miljoner bilder som alla är annoterade (innehåller förklarande tillägg), vilket är helt unikt. Vi ska nu göra allt detta AI-ready, som man säger, och skapa en katalog av människans alla byggstenar. Men vi behöver också generera ny data, säger Mathias Uhlén.

– Nu har vi datoralgoritmer som för var och ett av dessa proteiner kan förutsäga, utifrån den genomsekvens som de kodar för, vilken tredimensionell form proteinet kommer att ha. Det är fantastiskt, men det är bara en av 20 000 delar som får ett levande system att fungera. Och nästa utmaning är därför att kunna förutsäga ett helt levande system beräkningsmässigt, den första nivån är en enskild cell, konstaterar Jan Ellenberg.

Att se in i cellen är att förstå livet

– För en människa är en enda cell en mycket liten del av kroppen, eftersom den vuxna kroppen består av flera miljarder celler. Men vi började alla som en enda cell. Och den cellen delade sig många, många gånger för att bygga den fantastiska kropp vi har. Varje enskild cell som bygger upp vår kropp har alltså funktionella principer för hur den kan leva och utföra sin uppgift, och de bygger på samspelet mellan de molekylära delarna inuti cellen. Eftersom vi nu har tillräckligt med information för att förstå hur delarna samverkar så tror vi att under de kommande tio åren kommer det att bli möjligt att förutsäga hur en cell fungerar.

Och det är Alpha Cells stora vision: att skapa en datormodell av en mänsklig cell med alla dess molekylära komponenter, som kan förutsäga hur cellen kommer att se ut, vad dess struktur är, men också vad den kommer att göra, alltså vad dess funktion är – med en förklaring på molekylär nivå.

– Det molekylära är viktigt, eftersom det är på den nivån vi har möjlighet att förändra något i cellen. Som molekylärbiologer har vi förmågan att förändra livets kod – vi kan ändra DNA. Det betyder att vi också kan förändra vilka molekyler som finns i ett levande system. Så när vi väl förstår vilka molekyler som ger upphov till vilken struktur och funktion, kan vi faktiskt börja förbättra systemet och också åtgärda problem när det inte fungerar som det ska. För i kärnan av varje sjukdom finns i slutändan en felaktig funktion hos en viss cell som inte längre kan uppfylla sin normala uppgift i kroppen. 

– Att förstå livets skala på cellnivå är därför helt grundläggande för att överhuvudtaget förstå livet. Detta är den första nivå där många, många olika molekyler kommer samman och livets magi uppstår. Inget som är mindre än en cell är levande. De är bara döda enskilda molekyler, förklarar Jan Ellenberg.

Kan vrida tillbaka tiden

Idag diagnostiseras sjukdom vanligtvis först när många av de molekylära processer som ligger bakom den redan har inträffat. Cellerna befinner sig då redan i ett helt annat tillstånd, och det är nästan omöjligt att föra dem tillbaka. Därför är angreppssättet vid exempelvis cancer ofta att döda cellerna eller avlägsna dem kirurgiskt, men inte att bota själva cellerna. Man tar helt enkelt bort de sjuka cellerna.

– Det är det vackra med en virtuell modell. Man har kontroll över tiden. I livet går tiden bara framåt. Vi blir bara äldre och åldras, vi blir sjuka. Så när en sjukdom väl börjar utvecklas är det oftast en nedåtgående bana. I datorn kan man vrida tillbaka tiden. Man kan föra systemet tillbaka och säga: här var det friskt. Vad var det som gjorde det sjukt? Och det säger också något om det avgörande tillfället där systemet tippar från friskt till sjukdom och hur man kan ingripa innan det sker, när det fortfarande är möjligt att föra systemet tillbaka. 

För att studera det molekylära samspelet kommer forskarna att bland annat använda de mest kraftfulla mikroskop som finns att tillgå.

– Vi ska titta in i celler med de mest avancerade bildtekniker vi har. Vi behöver se enskilda molekyler, se deras struktur och deras funktion och hur dessa förändras över tid, eftersom det är den data vi behöver för att skapa prediktiva modeller.

Jan Ellenberg konstaterar att det både är en beräkningsmässig utmaning och en experimentell utmaning att generera rätt typ av data och att de olika forskargrupperna måste arbeta på ett integrerat sätt.

För att lyckas kommer forskningsprogrammet göra en samlad satsning inom beräkning, AI och data och rekrytera nya forskargrupper men också samla forskargrupper som redan finns i Sverige. Både de beräkningsinriktade grupperna och de experimentella grupperna kommer också att samarbeta med Stiftelsens stora program inom datadriven life science, DDLS.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström