Fram till för några år sedan trodde forskare att merparten av vårt DNA saknade funktion. Sedan dess har man upptäckt tiotusentals molekyler med okända roller. Forskare i Göteborg söker nu efter samband mellan molekylerna och cancer.
Projektanslag 2014
Master regulatory long non-coding RNA molecules in cellular differentiation
Huvudsökande:
Chandrasekhar Kanduri, professor i medicinsk och klinisk genetik
Medsökande:
Anne Uv
Claes Gustafsson
Erik Larsson
Maria Falkenberg
Sven Enerbäck
Lärosäte:
Göteborgs universitet
Beviljat anslag:
40,8 miljoner kronor under fem år
DNA-molekyler finns inuti cellerna i allt levande. De ser ut som långa, stegliknande, spiralformade kedjor. I dem finns generna, som fungerar som ritningar till alla proteiner som tillverkas i cellen.
Proteinerna ligger bakom en mängd processer, som ämnesomsättning och fortplantning. När ett protein ska bildas öppnar sig DNA-molekylen vid en viss gen, stegen klyvs alltså på längden. Ett enzym läser av stegpinnarna och matchar ihop dem med en annan typ av molekyler, RNA. RNA bildar en egen kedja, en spegelbild av genen, som transporteras ut ur cellkärnan och fungerar som mall vid tillverkningen av proteinet.
Men hos människor är det mindre än två procent av DNA som kodar för proteiner, det vill säga innehåller någon ritning. Länge trodde man att resten av molekylen var ett slags skräp, ”mörk materia” som bara hade som funktion att skydda de viktiga delarna. Men på senare år har ny teknik gjort det möjligt att kartlägga RNA-molekylerna i cellen noggrannare. Då visade det sig att mer än 75 procent av DNA-kedjan blir avläst och ger upphov till RNA-kedjor, men att bara en liten del av dessa bygger proteiner. Resten kallas icke-kodande RNA.
Forskarna blev förvånade
– Det här kom som en stor överraskning för oss forskare. För bara några år sedan kände vi till kanske 15 stycken icke-kodande RNA. Plötsligt finns det många tusen. Det är en revolutionerande förändring. Vad gör de här molekylerna? Och hur ska vi skilja ut vilka som har en funktion, och vilka som bara utgör ”brus”?
Chandrasekhar Kanduri är professor vid Göteborgs universitet. Tillsammans med sina kollegor ska han i ett projekt med anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse studera långa, icke-kodande RNA-molekyler. Det finns gott om tecken på att de flesta har något slags funktion, även om man inte vet vilken. Till exempel kan en viss RNA-molekyl förekomma i några vävnader men inte i andra, vilket tyder på att den har en funktion just där. Ett annat tecken är att flera av molekylerna bara förekommer i vissa utvecklingsskeden i en cell, exempelvis under delningen till fler celler. Här hoppas Chandrasekhar Kanduri hitta ledtrådar till cancerutveckling, som till stor del handlar om okontrollerad celldelning.
Kan påverka cancer och demens
– Vi försöker förstå när i cellens liv molekylerna existerar, och hur de påverkar andra gener. De verkar kunna slå av och på gener, vilket styr cellens aktivitet. Just nu arbetar vi med knappt 20 RNA-molekyler som vi tror är viktiga vid vissa cancertyper och en del neurologiska sjukdomar, som demens, säger Chandrasekhar Kanduri.
Han och hans kollegor samarbetar med läkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet för att få tillgång till patientmaterial.
Om forskarna kan lista ut vad RNA-molekylerna har för roll i en sjukdom kanske nya läkemedel kan tas fram som påverkar dem. Eller så kan molekylerna användas som markörer som visar i vilket stadium sjukdomen är, så man vet vilken behandling som passar bäst.
För att förstå molekylernas funktion arbetar forskarna bland annat med möss, där man tystar delar av arvsmassan för att se vad som händer när vissa RNA-molekyler inte bildas. Man arbetar också med mänskliga celler i laboratoriet, och studerar vad som händer vid celldelning när delar av arvsmassan är tystad eller bortklippt.
Ingen vet hur många icke-kodande RNA som finns. När det här forskningsprojektet startades var den officiella siffran omkring 20 000, men bara några månader senare publicerades en vetenskaplig artikel som istället hävdade att det kan finnas 58 000 icke-kodande RNA. Chandrasekhar Kanduri tror att antalet kommer att fortsätta förändras ett bra tag. Än så länge finns ingen databas där alla upptäckta molekyler är organiserade.
Mer icke-kodande DNA i högre organismer
Vad man vet är att ryggradsdjur i allmänhet har mer mörk materia än växter, och mycket mer än enklare organismer som maskar eller bakterier. Sannolikt är det de icke-kodande delarna av arvsmassan som förklarar skillnaderna i komplexitet – det är definitivt inte antalet gener. Exempelvis har människan drygt 21 000 proteinkodande gener, medan den enkla rundmasken C. elegans, en vanlig organism i genstudier, har drygt 20 000 och vattenloppan Daphnia pulex har 31 000.
Att studera långa icke-kodande RNA-molekyler är utmanande på flera sätt. Varje molekyl finns ofta bara i en liten mängd i cellerna, dessutom är många av dem instabila och faller lätt sönder. Det kan komma att krävas nya tekniker för att arbeta med dem. Svårt, men inte omöjligt, menar Chandrasekhar Kanduri.
– För bara några år sedan trodde forskare inte på det här området, men nu växer intresset enormt och det skrivs massor av vetenskapliga artiklar. Vi hoppas att vår forskning ska visa att vi kan bromsa cancertumörer i möss genom att blockera RNA. Då kan vi hitta sätt att behandla cancern även hos människor.
Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström
