Intresset för mitokondriella sjukdomar väcktes när Nils-Göran Larsson jobbade som barnläkare i slutet av 1980-talet. Han mötte då unga patienter med ovanliga och ofta mycket allvarliga sjukdomar som kunde knytas till fel i mitokondriernas genetiska material. Snart insåg han hur lite man egentligen visste.

– Jag ville gå på djupet och lära mig mer.

För att förkovra sig kom han 1994 som postdoktor till Stanford i USA, där han lärde sig musgenetik och biokemiska metoder för att kunna studera mitokondriernas funktion. Där mötte han också Maria Falkenberg och Claes Gustafsson, två svenska forskare som han sedan dess har samarbetat med i nästan 30 år.

Ärftliga sjukdomar

Mitokondrierna förser cellen med energi och har en egen, relativt liten arvsmassa jämfört med cellkärnans gener. Vi ärver mitokondriellt DNA (mtDNA) uteslutande från våra mödrar.

Nils-Göran Larsson har ägnat mycket tid åt att kartlägga mtDNA för att förstå dess grundläggande funktioner. Mutationer i mtDNA kan leda till en rad sjukdomar. Vissa av dem debuterar tidigt i livet, andra först i vuxen ålder.

Under de senaste decennierna har Larsson och hans kollegor visat hur mtDNA-mutationer kan påverka fysiologiska processer i olika organ och vävnader, som hjärta, muskelceller och insulinproducerande betaceller.

En viktig upptäckt kom 2004 när Larssons grupp publicerade en studie som visar att möss med hög nivå av mutationer i mtDNA åldras betydligt snabbare än normalt. Upptäckten fick stor internationell uppmärksamhet och bidrog till att bekräfta sambandet mellan mitokondriell funktion och åldrande.

– Studien fick till och med omslagsbilden på tidskriften Nature, minns Nils-Göran Larsson.

Samspel mellan grundforskning och klinik

Efter en period som direktör vid ett Max Planck-institut i Köln återvände Nils-Göran Larsson 2015 till Sverige och Karolinska Institutet. Sedan dess har han byggt upp en ny forskargrupp, bland annat med stöd av anslaget som Wallenberg Scholar.

– Finansieringen från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse var avgörande för min återkomst till Sverige, konstaterar han.

Jag tycker fortfarande att det är kul att gå till jobbet varje dag. Det är spännande med forskning, man vet aldrig vad som ska hända och varje dag lär man sig något nytt.

Gradvis har kunskapen växt fram om mitokondriernas påverkan på vår hälsa.

Sambanden till vanliga folksjukdomar, till exempel neurodegenerativa sjukdomar och typ 2-diabetes, har stärkts.

Genom att dra nytta av kunskap om de grundläggande principerna för hur mitokondriellt DNA regleras och samspelar med cellens övriga system ökar chansen att det ska gå att utveckla nya, mer effektiva terapier.

– Vi får mer och mer grundläggande mekanistiska insikter, och då kan vi också utveckla specifika interventioner. Det arbetet går hand i hand.

Nya cancerbehandlingar

Det finns också ett samband mellan mitokondriellt DNA och cancer. För några år sedan tog Larsson och hans kollegor Maria Falkenberg och Claes Gustafsson fram en molekyl som hämmar uttrycket av mitokondriellt DNA. Detta har visat sig kunna dämpa tillväxten av cancertumörer i möss – och dessutom med få biverkningar.

Bakgrunden är att mitokondrierna via sin viktiga roll i ämnesomsättningen är nödvändiga för att cancerceller ska få de byggstenar som krävs för ständig celldelning.

Kopplingen mellan mitokondrier och ämnesomsättningen får stöd i en annan del av Larssons forskning. Nya rön visar att man kan motverka fetma i djurmodeller genom att justera mitokondriefunktionen. Och sambandet till cancersjukdom bekräftas också i en annan studie om lungcancer där det visar sig att högre nivåer av mtDNA främjar tumörtillväxt.

– Resultaten tyder på att mitokondriellt DNA kan vara en potentiell måltavla för framtida cancerbehandlingar, säger Nils-Göran Larsson.

För att ta forskningen vidare har Larsson tillsammans med kollegorna Falkenberg och Gustafsson grundat företaget Pretzel Therapeutics i syfte att utveckla behandlingar för mitokondriella sjukdomar.

Larsson är tydlig med att han inte själv vill verka inom läkemedelsbranschen, utan fortsätta sin forskning med fokus på att förstå mekanismerna bakom mtDNA och dess reglering.

– Jag är inte intresserad av att driva företag, utan nöjer mig med att vara rådgivare. Däremot kan det bli ett väldigt fint samarbete för att driva fram nya behandlingsmöjligheter.

Avslöjar den ”svarta lådan”

Trots många framsteg återstår mycket forskning. I dag känner man visserligen till många mitokondriella DNA-mutationer som orsakar sjukdom, och diagnostiken har blivit bättre. Men fortfarande finns endast ett fåtal behandlingar för patienter med svåra mitokondriella sjukdomar. Nils-Göran Larsson är ändå hoppfull när han blickar framåt.

– Jag är övertygad om att det kommer att utvecklas effektiva behandlingar av mitokondriella sjukdomar under det närmaste decenniet.

Tidigare var mitokondriernas arvsmassa en ”svart låda” där det mesta av innehållet var okänt, men nu är många grundläggande processer kartlagda.

– Det har varit en otrolig utveckling under 30 år. Jag och många andra forskare har bidragit till att utforska mitokondrierna molekylärt och det är kunskap som nu återfinns i studenternas kurslitteratur, säger Nils-Göran Larsson.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström