24 min

Hon utforskar immunsystemets okända funktioner

Wallenberg Scholar Mia Phillipson har upptäckt nya funktioner för immunsystemets celler. Det rör sig om grundforskning men resultaten kan leda till nya sätt att behandla diabetes, hjärt-kärlsjukdom, cancer och kroniska, svårläkta sår.

Mia Phillipson

Professor i fysiologi

Wallenberg Academy Fellow/Wallenberg Scholar

Lärosäte:
Uppsala universitet

Forskningsområde:
Medicinsk cellbiologi. Kartlägger immuncellernas funktion och beteende i immunsystemet.

Immunsystemets uppgift är att bekämpa infektioner. Och där sätter nästan samtliga punkt men Mia Phillipson och hennes forskargrupp upptäckte för några år sedan, under tiden hon var Wallenberg Academy Fellow, funktioner i immuncellerna som avvek från det klassiska mönstret.

– Vi såg att ett stort antal immunceller ansamlades i skadad vävnad. När vi framkallade syrebrist genom att på olika sätt minska blodförsörjningen, såg vi att neutrofilerna snabbt kom dit för att bidra med nybildning av blodkärl så att vävnaden överlevde.

Neutrofiler är kroppens vanligaste immunceller. I Scholarsprojektet är det makrofager, en annan vanlig immuncell som står i fokus. Mia Phillipson och hennes grupp har fortsatt att undersöka om andra immunceller samlas i skadad vävnad, och i så fall vad de gör. Den här gången genom att studera hur immuncellerna beter sig i skadade muskler med syrebrist, något som bland annat uppstår vid hjärtinfarkt. De upptäckte då att ett stort antal makrofager hopade sig kring de nybildade blodkärlen.

– De la sig jättenära och kramade om de nya blodkärlen, och verkade förvandlas till stödjeceller. När vi tog bort dem fungerade blodkärlen inte alls lika bra, och muskelfunktionen försämrades. Vi försöker nu förstå vad som händer. Vilka funktioner har de här makrofagerna och hur påverkar de blodkärlen? Hur länge finns de kvar? Byter de identitet till att bli stödjeceller och i så fall hur länge, är det för alltid eller bara under själva läkeprocessen? Kan de anta andra identiteter? Vilka signaler får detta att ske, och kan vi påverka dessa signaler för att förbättra läkningen av skadad vävnad? Och vi har redan superspännande data!

Det verkar som om makrofagerna tar över funktioner från andra celltyper.

– Vår hypotes är att de blir en resurs och går in och tar över de funktioner som sviktar i den skadade vävnaden. Det ser ut som att de vidgar blodkärlen, så att blodflödet och syretillförseln ökar. Det här är helt nya funktioner för immunsystemets celler som vi inte hade en aning om. 

Nu håller gruppen på att sekvensera enskilda celler för att se om det är så att de tar över funktionerna från andra celltyper eller om de förvandlas till en annan celltyp.

Sårläkning med genmodifierad bakterie

Mia Phillipson menar att projektet under Fellowsanslaget började ganska naivt.

– Vi såg att immunceller var involverade i läkningen av den skadade muskeln och vi behövde ett snabbt test, en proof of concept modell, för att identifiera hur vi kan stimulera dem att läka skadan snabbare. Vi valde att börja med att inducera sår i huden.

För att stimulera de celler de misstänkte var viktiga för sårläkning, genmodifierade de mjölksyraproducerande laktobaciller så att de producerade kemokiner, signalmolekyler som kommunicerar med immunceller. 

– Vi fick väldigt tydliga resultat som visade att vi kunde öka sårläkning i både hud och tarm i möss.

Upptäckten fick Mia Phillipson och hennes doktorand Evelina Vågesjö att 2016 starta företaget Ilya Pharma, där forskningen ska omsättas till läkemedel.

– Det är den första genmodifierade bakterien i världen som nu har testats för att läka sår i människa, och detta skedde i Uppsala! När vi fick idén tänkte vi att det kunde verka galet. Men nu har vi visat att det är en säker behandling och att såren läker snabbare.

”Att kunna driva grundforskningsprojekt hela vägen till kliniken är fantastisk! Denna resa har möjliggjorts av det generösa stödet från Stiftelsen, som gav oss tid och resurser men även möjligheten att patentera visar upptäckter, vilket krävs om de en dag ska kunna bli nya läkemedel." 

 Hon förklarar att behandlingen egentligen lurar kroppen att tro att såret är större än det är så att cellerna riktas in på sårläkning.
Metoden, som är en form av immunoterapi, kan när den genomgått de sista kliniska prövningarna om några år användas för sårläkning av kroniska sår som i dag är så svårbehandlade att de många gånger leder till amputation.

Covidforskning

Mia Phillipson menar att de fria anslaget från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse var väldigt viktigt.

– Tack vare det kunde vi driva det galna projektet. Det visar också hur viktigt det är med grundforskning och att den relativt snabbt också kan leda till läkemedel. 
Immunoterapier har hittills framförallt använts vid cancer, men Mia Phillipson menar att det kan användas mot mycket mer.

– Sår är bara en tillämpning. Immunceller är involverade i de flesta sjukdomar. Men vår möjlighet att behandla är begränsad av vår kunskap om vad cellerna faktiskt gör. Det är det min forskning vill ta reda på. Vi vill förstå vilka molekyler som styr immuncellernas olika funktioner, något som sedan kan användas för att utveckla läkemedel.

Under stora delar av 2020 har delar av hennes labb även varit inriktad på att stödja covid-forskningen. 

– Vi hade ett samarbetsprojekt med Charlotte Thålin på Danderyds sjukhus där de kliniska cancerstudierna fick avbrytas. Istället växlade vi spår och började studera covid-patienter för att försöka förstå vilka som kommer behöva IVA-vård. Det har visat sig att de som blir jättesjuka har mer neutrofil-DNA i blodet vilket kan orsaka blodproppar.

Labbet är också sysselsatt med att undersöka hur T-cells immunitet hänger ihop med B-cells antikroppar hos personer som haft Covid-19.

 – Det här är något som vi inte riktigt gjort innan, men det är förstås jätteviktigt, just nu och vi lär oss jättemycket.

Text Carina Dahlberg
Bild Mikael Wallerstedt, David Ahl

 

Faktaruta

Neutrofiler utgör 60 % av alla vita blodkroppar i blodet och är en viktig komponent i det icke-specifika immunförsvaret.  De har som sin främsta uppgift att eliminera, äta upp, bakterier och vissa svampar. De håller främst till ute i blodcirkulationen och i vävnad. Det var som uppstår vid sårläkning består till stor del av döda neutrofiler.
Neutrofiler bildas i benmärgen från samma cell-linje som makrofager. Neutrofiler använder även samma mekanismer som makrofager för att eliminera bakterier.
Makrofager räknas till det icke-specifika immunförsvaret, men är också en viktig länk till det adaptiva/specifika immunförsvaret, dvs det som ger immunitet och som består av B- och T-celler. Makrofagerna kan aktivera dessa immunceller. Liksom neutrofiler dödar och äter de också upp bakterier. Makrofager är även en sorts sensorer i vävnaderna mot främmande organismer och signalerar till övriga immunförsvaret att starta en inflammatorisk process. När makrofagerna stöter på främmande antigen i vävnaderna aktiveras de och börjar utsöndra så kallade cytokiner. Makrofager existerar i princip i alla typer av vävnader. I huden kallas de för Langerhanska celler och har betydelse vid allergiska reaktioner. I levern kallas makrofagerna för Kupfferceller. Även lungornas alveoler innehåller makrofager.