Kartlägger molekylära mekanismer bakom svullnad - ödem

Projektanslag 2015

Towards control of formation and resolution of edema by deciphering mechanisms of vascular leak and lymphatic function

Huvudsökande: 
Christer Betsholtz, professor i vaskulär- och tumörbiologi

Medsökande:
Lena Claesson-Welsh
Elisabetta Dejana
Katie Bentley
Taija Mäkinen

Lärosäte:
Uppsala universitet

Beviljat anslag:
60 miljoner kronor under fem år

I mikroskoplabbet är det nedsläckt, bara ett par datorskärmar som lyser. Christer Betsholtz, professor i vaskulär- och tumörbiologi, sätter sig vid en av dem och visar en tredimensionell bild av en musnjure där blodkärlen studeras på molekylnivå. Proteiner och celler har preparerats så att de syns i olika fluorescerande färger.

­– Med fluorescensmikroskopi kan vi studera hur blodkärl i olika organ och vävnader ser ut. Man kan säga att vi gör virtuella snitt där vi tittar in i kärlen och ser hur proteiner och celler sitter i förhållande till varandra.

Fem av världens främsta forskargrupper inom området vaskulärbiologi är sedan några år tillbaka samlade under samma tak på Rudbecklaboratoriet i Uppsala, berättar Christer Betsholtz.

– Det är fantastiskt. Vi jobbar alla med blodkärlens biologi, angiogenes som det heter, fast med olika tekniker. Det är en spännande utmaning att få det här klustret av drygt 50 forskare att blomma ut till sin fulla potential.

Projekt om ödem

I ett projekt som har stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse vill forskargrupperna tillsammans öka kunskapen om ödem, de vätskeansamlingar som kan uppstå vid olika sjukdomar, bland annat cancer. Forskningen handlar om att förstå de grundläggande mekanismer som är involverade i bildandet av blodkärl och lymfkärl.

– Blodkärl och lymfkärl pratar med varandra så till vida att vätska läcker från blodkärlen och hamnar i vävnaden, och dräneras tillbaka till blodomloppet via lymfkärlen. När vätsketransporten inte fungerar, antingen för att blodkärlen läcker för mycket eller lymfkärlen inte dränerar tillräckligt, så uppstår en svullnad, ett ödem, förklarar Christer Betsholtz.

I mängder av sjukdomar är ödem och dess påverkan på vävnaden det centrala problemet, och i vissa fall får svullnaden allvarliga konsekvenser.

– Får man ett ödem i hjärtmuskeln efter en infarkt så påverkar det hjärtats förmåga att slå. Om det är hjärnan som svullnar, till exempel av en stroke eller tumör, kan det vara livshotande. Svullnaderna kan också utgöra hinder för läkemedel, till exempel cytostatika vid cancerbehandling, att nå fram på ett effektivt sätt.

Forskarna vet att både blodkärl och lymfkärl kan nybildas. Men de förstår inte varför det här inte alltid är en naturlig del av en läkningsprocess.

– Vi vill lära oss mer om hur blodkärl och lymfkärl kan nybildas, och om det går att återskapa fungerande dränage genom att stimulera till nybildning av kärl.

Vätsketransporten modelleras

Genom de molekylära studierna, i framförallt möss och zebrafiskar, av blodkärlens och lymfkärlens vätsketransport hoppas forskarna lära sig mer om de komplexa kemiska strukturerna i kärlväggarna.

Resultaten från labbförsöken används sedan i avancerade datamodelleringar av de här processerna. Modelleringarna kan i sin tur ge nya intressanta fynd och teorier att testa vidare i labbet.

– I ett av våra projektspår är vi fokuserade specifikt på hjärnan, i andra är vi intresserade av mekanismer som kan vara allmängiltiga för olika organ, säger Christer Betsholtz.

Blodkärlen ser inte likadana ut överallt i kroppen. I hjärnan är de oerhört täta, det kallas för blod-hjärnbarriären, och det är nödvändigt för att skydda hjärnan. I andra organ måste blodkärlen vara mycket genomsläppliga för att de ska fungera, till exempel i levern eller i njurarna.

– De här skillnaderna spelar naturligtvis roll för hur svullnaden uppstår och försvinner, och därmed hur olika sjukdomar tar sig i uttryck och kan behandlas, säger Christer Betsholtz.

Nya sätt att behandla

Några av de mekanismer som undersöks hoppas forskargrupperna ska kunna användas för att på sikt utveckla läkemedel, som till exempel kan dämpa läckage från blodkärlen eller förbättra lymfkärlens funktion, och på så vis minska svullnad där det behövs.

En gång i månaden samlas de fem gruppledarna hemma hos varandra för att brainstorma om kluriga forskningsresultat under avslappnade former. De är alla överens om att kompetens inom bioinformatik är en nyckel till framgång.

– Vi använder oss av en ny sekvenseringsteknik, single-cell RNA-sequencing, för att förstå vilka gener som enstaka celltyper i blodkärlen uttrycker, och kan för första gången definiera de här celltyperna. Men det behövs nya sätt att hantera och analysera de enorma datamängder vi får fram med tekniken.

Christer Betsholtz egen forskargrupp har i många år jobbat med en celltyp som kallas för pericyter, som ligger runt de små blodkärlen.

– Det har varit ett ständigt bråk inom det forskningsfältet om vad en pericyt är. Men nu kan vi faktiskt tala om vilka 10 000 gener som en pericyt uttrycker, och kan därmed molekylärt beskriva cellen på en nivå som vi inte kommit i närheten av tidigare. Vi kan sätta punkt för den här debatten, och jag tror ingen i forskarvärlden blir förvånad över att det sker just här i Uppsala.

Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström