ALS, amyotrofisk lateralskleros, bryter främst ner nervceller som styr skelettmusklerna. Det ger förlamningssymtom och får gradvis musklerna att förtvina. I dag finns inget som botar sjukdomen, bara behandlingar som lindrar och i vissa fall bromsar sjukdomen något. De flesta patienter dör inom några år när andningsmuskulaturen slutar att fungera.

Wallenberg Clinical Scholar Peter Andersen har forskat om ALS sedan 1992. Då var den dominerande teorin att sjukdomen var autoimmun, alltså att det egna immunförsvaret angrep nervcellerna. Men 1993 kom nya resultat från USA: en forskargrupp vid Harvard hade funnit en mutation hos ALS-patienter i en gen som kodar för ett protein kallat SOD1.

– Det var ett enormt genombrott i hjärnforskningen. Alla förstod att det låg något stort framför oss, säger Peter Andersen.

Forskarna som gjort upptäckten var inte själva experter på SOD – men det råkade en grupp vid Umeå universitet vara. Umeås SOD-experter kopplades samman med Peter Andersens ALS-forskargrupp, som vid den tiden bara bestod av tre personer. I dag är de tjugosex.

Felveckade proteiner smittar mellan nervceller

SOD1, som står för superoxiddismutas typ 1, är ett enzym som neutraliserar fria syreradikaler i kroppens celler. Från början var hypotesen att mutationer i SOD1 fick enzymet att förlora sin funktion så att nervcellerna skadades av radikalerna. Men förklaringen visade sig vara en annan, något som upptäcktes av bland andra Peter Andersen och hans kollegor i Umeå-gruppen.

Mutationer i SOD1 får enzymet att veckas på fel sätt så att det klumpar ihop sig och förvandlas till ett så kallat prionprotein. Det innebär att felveckningen kan ”smitta” från nervcell till nervcell, så att sjukdomen sprider sig i nervsystemet. Kanske ligger samma typ av mekanism bakom bland annat Alzheimers och Parkinsons sjukdom, men då är det andra proteiner som drabbas.

Alla ALS-patienter verkar ha felveckat SOD1-protein i nervsystemet. Umeåforskarna var först i världen med att kunna visa att den här felveckningen är en välkontrollerad process som ger proteinet en ny form som är giftig för nervceller. Processen sker enbart i nervcellerna, trots att det finns mycket mer SOD1 i exempelvis lever- och njurceller. Där har Umeå-gruppen sett att inga sammanklibbade proteiner bildas.

– Det måste vara något specifikt i nervsystemet som gör att nervcellernas kvalitetskontroll av SOD1-tillverkningen brister. Vi tror att det stora genombrottet för forskningen kring flera hjärnsjukdomar ligger i att identifiera ämnen i cellmiljön som förklarar varför vissa proteiner ändrar form och blir toxiska, säger Peter Andersen.

Hittills har tre olika felveckningar hittats

Forskargruppen har utvecklat en ny analysmetod för att visualisera de felveckade proteinerna. Med den kunde de identifiera tre olika varianter av veckning, A, B och C, som leder till olika subtyper av sjukdomen. Forskarna har också visat att varianterna kan byta form så att till exempel A kan bli B.

– En bättre insikt i hur prionerna bildas och sprider sig kan få stora kliniska konsekvenser. På sikt kan det bidra till mer exakta diagnoser och behandlingar. Men det visar också att man måste vara observant på vad som händer om man utvecklar en terapi för enbart en typ av prion. Tänk om det betyder att en av de andra typerna börjar bildas istället, som kanske är mer aggressiv än den ursprungliga och kan skada fler delar av nervsystemet?

”Utan anslagen från Stiftelsen hade vi inte stått där vi är i dag. SOD1-prionerna hade vi nog hunnit upptäcka, men inte de tre typerna av veckning och deras spridningsmönster. Det krävde stora resurser.”

Hur mycket SOD1 en patient har i nervcellerna har visat sig vara en viktig faktor för hur snabbt sjukdomen utvecklas. Därför arbetar läkemedelsföretag med behandlingar som ska bromsa SOD1-produktionen, som nu provas på patienter i bland annat Sverige. Men produktionen får inte blockeras helt – Umeåforskarna har tillsammans med internationella kollegor nyligen identifierat elva barn som helt saknar SOD1, och de är från spädbarnsåldern svårt sjuka i en förlamningssjukdom.

Preliminära data visar dessutom att SOD1-prionerna tycks påverka andra typer av proteiner, så att även de förvandlas till prioner. Enligt Peter Andersen kan det innebära att hjärnsjukdomar som ALS och Alzheimers sjukdom orsakas av en blandning av prioner som uppstår som en följd av förändringar i kroppens kvalitetskontroll för proteiner.

– Vissa ALS-patienter utvecklar inte bara förlamning, utan också frontallobsdemens och Parkinsons sjukdom. Jag har en stark känsla av att en del av de sjukliga förändringarna också orsakas av prioner.

Internationellt samarbete nödvändigt

Parallellt med forskningen arbetar Peter Andersen som överläkare på ALS-mottagningen vid Norrlands universitetssjukhus som tar emot patienter från hela Norden.

– Arbetet på kliniken är väldigt viktigt och en inspirationskälla. Hade vi inte haft det hade vi inte kunnat genomföra vårt laboratoriearbete eller de precisionsmedicinska läkemedelsprövningarna, säger Peter Andersen.

De kommande åren är målen med forskningen att identifiera fler mutationer som ger felveckat SOD1, och att fortsätta kartlägga olika typer av felveckningar och vad som styr variationen mellan patienterna. De är alla olika och det kommer att krävas patientmaterial från många olika platser.

– Man måste samarbeta internationellt. Prover från en enskild patient eller patients familj kan ibland vara avgörande. Nyckeln till framgång är att vi forskare är beredda att dela med oss till varandra. Ingen kan lösa detta ensam, absolut inte.

Text Lisa Kirsebom
Bild Mattias Pettersson