Idén att avbilda strukturen på proteiner väcktes när Xiaodong Zou var ung doktorand. Hon insåg betydelsen av att utforska biologiska molekyler, särskilt proteiner – de molekyler som gör det mesta av arbetet i alla levande system, från bakterier till växter och människor. Utan kunskap om molekylernas struktur kan man bara gissa sig till dess olika egenskaper. Men då var tekniken inte mogen och planerna fick läggas på hyllan.

– Jag försökte göra proteinkristaller redan då, men lyckades inte och min handledare sa att projektet var för svårt. Men jag har inte släppt tankarna på det sedan dess, berättar Xiaodong Zou.

Under många år fokuserade hon istället på oorganiska material, särskilt porösa material, och jobbade enträget med att utveckla tekniken. Bland annat har hon lett ett projekt finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som gjorde det möjligt att ta fram högupplösta tredimensionella bilder av material med elektronmikroskop.

"Stödet från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse har varit avgörande för min karriär i Sverige. Jag var på väg att flytta till Oslo när jag fick en av de sju Kungl. Vetenskapsakademiens särskilda forskartjänster år 2000, med bidrag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Wallenberg Scholar innebär att jag nu kan fokusera min forskning på viktiga och svåra frågeställningar inom elektronkristallografi."

Porten öppnades till en ny värld på nanonivå där forskarna kan se hur atomerna som bygger materialet ligger ordnade. Följden är att man kan börja skräddarsy material med önskade egenskaper. Visionen är att samma teknik ska komma till gagn även när det gäller människokroppen.

– Det finns enormt många intressanta frågeställningar som kan belysas på ett nytt sätt, som hur olika biologiska system fungerar och hur man kan utveckla effektivare läkemedel mot olika sjukdomar, säger Xiaodong Zou.

Världsledande forskning

Tack vare anslaget Wallenberg Scholar kan hon nu förverkliga sin dröm och drar nytta av erfarenheterna från många års utveckling av elektronmikroskopin. Hennes grupp vid Stockholms universitet är först i världen med att studera tidigare okända proteiner och har publicerat flera uppmärksammade resultat. Målet är att Sverige ska bli världsledande på området.

– Vi har gått från noll till att nu vara en av de ledande grupperna i världen när det gäller strukturbestämning av proteinkristaller med elektrondiffraktion.

Olika metoder har olika begränsningar. Förut dominerade en metod som kallas röntgendiffraktion och som kräver tillgång till dyrbara synkrotronanläggningar. För att kunna utföra analyserna måste forskarna omforma ämnet till relativt stora kristaller, vilket är en utmaning när det handlar om biologiska makromolekyler som till exempel proteiner. Vissa av dem kan innehålla tusentals atomer.

Nya, fantastiska bilder

Elektrondiffraktion är en snabbare och tillgängligare teknik.

– Man kan lättare bygga en anläggning ”in house” och det gör att fler forskargrupper kan dra nytta av metoden eftersom allt finns under samma tak.

I högre tempo än tidigare kan man ta fram allt mer detaljerade och högupplösta bilder.

– Med elektrondiffraktion kan vi få fantastiska bilder av kristaller mindre än en mikrometer. Som jämförelse behövs kristaller som är tiotals mikrometer med röntgendiffraktion. Anledningen är att elektronerna interagerar mycket starkare än röntgenstrålning med atomerna i kristallen, berättar Xiaodong Zou.

Kan leda till bättre läkemedel

Xiaodong Zou forskar nu på en variant av metoden som heter MikroED. Den används för att studera proteinmikrokristaller. En fördel är att MikroED kan ge information även om atomernas laddning. Det skapar en helt ny förståelse för biokemiska processer, eftersom de proteiner som ingår i reaktionerna ofta antar olika laddningsstadier genom att deras atomer tar upp eller avger elektroner.

MikroED kan bana väg för bättre läkemedel, till exempel inom det område som kallas fragmentbaserad läkemedelsupptäckt. Då behöver man göra en serie strukturbestämningar av hundratals proteinkristaller för att klargöra till vilka fragment som ett protein binder och var bindningsställena finns i proteinet. Med hjälp av denna information kan man designa nya läkemedelsmolekyler. Man kan också ta reda på hur en läkemedelsmolekyl samverkar med proteinet med hjälp av MikroED. 

– Här vill vi också utveckla alltmer automatiserade analyser, säger Xiaodong Zou.

Frysteknik ger bilder av proteinmolekyler

För att utforska relativt stora proteinmolekyler använder Xiaodong Zou kryoelektronmikroskopi, en Nobelprisbelönad metod där analysobjektet ligger nedfryst i ett tunt islager. Metoden har vidareutvecklats genom att även tillämpas på proteinmikrokristaller. Blixtsnabbt fryser man ner lösningen med proteinkristaller med flytande etan till under minus 170 grader. Därefter analyserar man provet i det nedkylda kryoelektronmikroskopet och skjuter elektroner på mikrokristaller för att ta fram bilder av proteinmolekyler.

Xiaodong Zou arbetar nu vidare med hela paletten av metoder och vill optimera allt från mikroskopi och mjukvara till insamling och analys av data. Tanken är att etablera elektronkristallografi som en ledande metod för strukturbestämning och se till att den får spridning.

– Vi märker ett stort intresse från forskare och företag och vill göra allt för att utbyta idéer, utbilda studenter och bygga upp det här området internationellt.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström