Målsökande molekyler avväpnar bakterier

Tänk vad en skräddarsydd liten molekyl kan åstadkomma. Forskarteamet vid Umeå universitet tar hjälp av en ny klass kemiska molekyler för att avväpna bakterier som orsakar klamydia, listeria och urinvägsinfektion. De siktar på helt nya målsökande behandlingsmetoder som kan ersätta, eller förhöja effekten av, traditionell antibiotika.

Projektanslag 2013

Therapy for the future, disarming bacterial pathogenes

Huvudsökande:
Sven Bergström, professor i molekylärbiologi

Medsökande:
Fredrik Almqvist
Jörgen Johansson
Elisabeth Sauer-Eriksson

Lärosäte:
Umeå universitet

Beviljat anslag:
33 miljoner kronor under fem år

Det är ett engagerat gäng som samlas i Sven Bergströms arbetsrum. Fredrik Almqvist, Jörgen Johansson och Elisabeth Sauer-Eriksson slår sig ned i soffan. De fyra professorerna kommer från olika vetenskapliga discipliner – mikrobiologi, kemi och strukturbiologi – men samarbetar i det femåriga projekt som har fått anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

– Våra forskargrupper kompletterar varandra väldigt väl. Umeåmiljön är också rätt unik vad gäller närheten till varandra. Det gör det enkelt att arbeta tillsammans, säger Sven Bergström, som med sin långa och framgångsrika forskargärning inom infektionsbiologi är huvudsökande till projektet.

Nästan dagligen kan vi läsa om bakterier som utvecklar motståndskraft, resistens, mot traditionell antibiotika. Problemen växer och behovet av alternativa metoder för att bota infektioner är stort.

Målet med forskningen är att öka kunskapen om vad som händer i samspelet mellan bakterier och värdceller vid en infektion, berättar Sven Bergström. Kunskapen används för att få fram nya substanser som kan hämma bakteriers förmåga att framkalla sjukdom. Klamydia, urinvägsinfektion, listerios och tuberkulos är några av de infektionssjukdomar forskarna studerar.

– Jag tror att vi inom projektets tidsram kommer hitta substanser som kan testas på människor.

Kemiska molekyler

Bakgrunden till projektet är kopplad till forskargruppernas kompetens inom fältet ”små molekyler”. Framförallt en ny klass av kemiska molekyler som kallas 2-pyridoner.

– Med de här molekylerna kan vi slå ut virulensen, sjukdomsalstrande egenskaper, hos bakterier. Vi har i tidigare studier lyckats blockera virulensen hos den E. coli bakterie som orsakar urinvägsinfektion, säger Sven Bergström.

Det är en ny nisch, inflikar Fredrik Almqvist, som designar de molekyler som används i studierna. Han ser goda möjligheter att utveckla ett alternativ till dagens antibiotika för att bota bakteriella infektioner.

– Istället för att döda bakterierna, som antibiotika gör, avväpnar vi dem. Då får de sjukdomsframkallande bakterierna sämre överlevnadsförmåga och vårt immunsystem kan lättare rensa bort dem.

Salvor tänkbara

Inledande samarbeten med läkemedelsindustrin är igång. En salva för behandling av klamydia är en tänkbar form. När de hittar en 2-pyridonmolekyl som fungerar kan de enligt Sven Bergström snabbt komma till fasen där substansen testas kliniskt, på människor.

– Vi kan i princip redan blockera infektionen i klamydia, det krävs bara en liten molekyl. Det ligger även i planen att undersöka om den här typen av molekyler fungerar på borrelia, ett område jag forskat mycket inom, säger han.

Projektet vill också undersöka om 2-pyridonerna kan användas för att förhöja effekten av dagens antibiotika. I preliminära resultat har de kunnat visa att de kan förstärka effekten av Isoniazid, det vanligaste antibiotikum som används för att bekämpa tuberkulos.

Det långsiktiga anslaget från Stiftelsen är en fantastisk trygghet, betonar Sven Bergström.

– Vi kan tack vare det göra mer riskfyllda experiment och får helt andra muskler när det gäller djurförsöken. Det gör att vi kommer snabbare framåt. Vi har också kunnat knyta ett nätverk av framstående internationella forskare till oss i projektet, vilket är en enorm styrka.

Eget molekylbibliotek

De 2-pyridoner som Fredrik Almqvist förfinar i sitt labb har sitt ursprung i många års forskning i hans forskargrupp. Med åren har han byggt upp ett eget bibliotek av kemiska föreningar att botanisera bland.

Molekylerna görs fluorescerande så att Sven Bergström och Jörgen Johansson, som båda är mikrobiologer, ska kunna se var de binder i exempelvis klamydia- eller listeriabakterien.

– Vi testar vilken molekyl som är bäst, samt identifierar olika målproteiner som de binder till. Förhoppningen är att få fram en medicin som kan rikta in sig på de här proteinerna och blockera dem innan de skapar sjukdom, säger Jörgen Johansson.

Resultaten visar att 2-pyridonerna, beroende på hur de förfinats, kan påverka bakterier på olika sätt. Hos listeria blockerar molekylerna ett så kallat regulatoriskt protein, det som drar igång själva infektionen, och i klamydia påverkar de energiomsättningen.

Molekyler och målproteiner karakteriseras av Elisabeth Sauer-Eriksson som är strukturbiolog.

– Min forskargrupp tittar på hur de olika molekylerna binder till målproteiner som har identifierats av Jörgen och Sven. Med röntgenkristallografi ser vi i hög upplösning precis hur de binder in. Utifrån det kan Fredrik göra ännu bättre molekyler som vi kan undersöka, säger hon.

Under våren 2015 kommer projektets forskare att publicera flera spännande forskningsresultat i olika internationella vetenskapstidskrifter.

– Vi sitter på en riktig kunskapsgruva här, summerar Sven Bergström.

Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström