Närbilder på proteiner ska ge bättre läkemedel

Proteiner i cellmembran spelar en avgörande roll vid många sjukdomar och behandlingar. Genom att skapa extremt högupplösta bilder av proteinerna vill Pontus Gourdon förstå dem i detalj, och lista ut hur de kan byggas om för bästa funktion.

Pontus Gourdon

Dr i membranproteinstrukturbiologi

Wallenberg Academy Fellow 2015

Lärosäte:
Lunds universitet

Forskningsområde:
3D-avbildning av membranproteiner

Av de omkring 30 000 proteiner som människans kropp producerar är en tredjedel membranproteiner. De sitter som kanaler, pumpar och dörrar i cellernas membran och står för kommunikationen mellan in- och utsida. Mer än hälften av alla läkemedel verkar på membranproteiner.

Vid Lunds universitet gör Wallenberg Academy Fellow Pontus Gourdon tredimensionella och extremt högupplösta avbildningar av proteinerna och filmer som visar hur de fungerar.

– Alla filmer är ju egentligen en rad stillbilder och med tillräckligt många bilder av olika skeden i en process så kan vi bygga en film. För oss är det ett pussel att förstå i vilken ordning bilderna ska komma. Det är väldigt spännande!

Pontus Gourdons forskningsfält membranproteinstrukturbiologi har genomgått ett stort teknikskifte på bara några år. När han först utsågs till Wallenberg Academy Fellow 2015 var den dominerande tekniken röntgenkristallografi, som bygger på att proteinerna blandas med kemikalier som får dem att bilda kristaller. Med lite tur får de en bra form och med röntgenstrålning kan man få fram den tredimensionella strukturen. På senare tid har en annan teknik, kryoelektronmikroskopi, tagit över allt mer. Den används i en fryst lösning och man slipper det utmanande steget där kristallerna bildas. Tidigare var upplösningen inte alls lika bra med denna teknik, men det har ändrats snabbt. Nu arbetar Pontus Gourdon nästan bara med så kallad kryo-EM som hans grupp var tidig med att använda. Med den har de bland annat lyckats avbilda ett mänskligt membranprotein, en kanal för kloridjoner, som tidigare hade okänd struktur.

Vill avbilda miljön, inte bara proteinet

Nu vill Pontus Gourdon börja avbilda miljön kring proteinerna i stället för bara ett protein i taget.

– Med den nya tekniken går det att strukturbestämma en bit av membranet med alla de strukturer som ingår. Det är en oerhört komplex miljö med andra proteiner, joner och lipider som tillsammans styr och reglerar hur proteinet fungerar. Jag vill komma närmare verkligheten och försöka förstå hur det går till.

Han fokuserar på en viss proteinfamilj, så kallade P-typs-ATPaser. ATP är molekyler som används som energikälla. Proteinfamiljen består av ATP-drivna membranpumpar som motverkar den utjämning av ämnen som annars naturligt sker mellan in- och utsida. De ser till att ämneshalter eller pH hålls olika högt inuti cellen jämfört med utanför den. En av dessa pumpar transporterar kopparjoner i mänskliga celler och även i bakterieceller. Nu vill Pontus Gourdon undersöka om den kan användas för att utveckla en ny typ av antibiotika.

– Vid vissa bakterieinfektioner försöker kroppen bekämpa inkräktaren genom att öka kopparkoncentrationen. Koppar i höga doser är giftigt, och bakterien skyddar sig då genom att göra sig av med kopparjonerna genom just en sådan här pump. Vår tanke är att försöka blockera den.

En sådan blockering skulle kunna spärra även kopparpumparna i de mänskliga cellerna. Målet är att försöka undvika det genom att designa en molekyl specifik för bakteriernas pumpar, och på så vis undvika biverkningar.

– Men även om den mänskliga pumpen skulle bli blockerad under en kort tid så är det möjligt att det inte är ett problem, eftersom man kan hantera en bakterieinfektion på en vecka eller två.

Chans till mer effektiv läkemedelsutveckling

Detaljkunskap om proteinernas form kan användas även för annan läkemedelsutveckling. Läkemedel fungerar ofta genom att hämma ett visst protein, och effektiviteten beror delvis på hur stark bindningen till proteinet är. Om ”fickan” där läkemedlet sätter sig är helt utfylld blir bindningen starkare. Pontus Gourdons bilder kan visa om läkemedlet behöver konstrueras lite annorlunda för att passa in ännu bättre.

– Sådana förändringar har gjorts förut, men det har varit mer i ett slags blackbox – man har slumpat fram molekylförändringar och testat vad som fungerar. Genom att känna till de här strukturerna kan läkemedelsutvecklingen bli mycket mer rationell och effektiv, säger Pontus Gourdon.

”Utan mitt anslag som Wallenberg Academy Fellow hade det varit svårt att genomföra det här teknikskiftet. Det har varit jätteviktigt för de resultat vi får i dag.”

De senaste åren har hans liv som forskare förändrats en hel del. Som gruppledare tillbringar han mycket mindre tid i labbet än han brukade, och han kan sakna det. Samtidigt är han väldigt glad för att arbetet går framåt fortare än förr.

– Vi gör mer komplexa experiment och får fram mycket mer information till varje vetenskaplig artikel än vi gjorde förut. På det viset är det otroligt mycket roligare. Samtidigt ökar konkurrensen på fältet hela tiden, vilket kan vara stressande ibland – man vill ju vara först med sin upptäckt.

Text Lisa Kirsebom
Bild Ping Li, Maria Gourdon