Idag lever omkring 20 000 svenskar med Parkinsons sjukdom och över hela världen finns cirka 10 miljoner patienter. Det är en neurodegenerativ sjukdom som har både genetiska och miljörelaterade orsaker. I hjärnan bryts de dopaminproducerande hjärncellerna ned och förstörs, vilket ger upphov till typiska symptom som skakningar, stela muskler och annan ofrivillig påverkan på rörelseförmågan. Patienter kan också uppleva en försämrad balans, sömnstörningar, depression och svårigheter med tankeförmågan.

Ernest Arenas är professor i molekylär neurobiologi vid Karolinska Institutet och blev tidigt intresserad av hjärnforskning.

– Jag har alltid varit nyfiken på att lära mig mer om den mänskliga hjärnan. Intresset för Parkinsons sjukdom har ökat med tiden. Det finns så mycket som behöver utforskas och många patienter som är i stort behov av hjälp.

En gåtfull sjukdom

Fortfarande saknas mediciner för att bota eller bromsa Parkinsons sjukdom. Istället handlar det framför allt om att behandla och lindra symptomen. Mycket är gåtfullt vad gäller sjukdomsorsakerna, säger Ernest Arenas.

–Det är en komplicerad sjukdom som styrs av en mängd olika faktorer. Vi vet att omkring 10 procent av fallen har en genetisk orsak, men hela 90 procent har en okänd orsak.

I ett aktuellt projekt undersöker Ernest Arenas sjukdomens orsaker. Som Wallenberg Scholar fokuserar han dock på studier som snabbare kan komma till nytta för patienterna.

”Anslaget Wallenberg Scholar ger en fantastisk möjlighet att förverkliga ett projekt som jag har tänkt på under många år. Det är en dröm som går i uppfyllelse. Samtidigt är det också ett erkännande och ett viktigt ansvar.”

Parkinsons sjukdom har ofta gått långt när de första symptomen uppträder – omkring 70 procent av de dopaminproducerande hjärncellerna kan redan vara borta. Idén är därför att utveckla behandlingar som skulle kunna lindra symptomen bättre än idag och eventuellt också bromsa eller till och med ändra sjukdomsförloppet.

– Vi vill utveckla nya hjärnceller till patienterna genom att utnyttja helt ny molekylär information och nya strategier.

Lovande tekniker

Tidigare studier har visat att man med framgång kan transplantera dopaminproducerande celler från aborterade foster till Parkinsonpatienter och ändra sjukdomsförloppet. Men forskningen har bromsats av bland annat tekniska och etiska skäl.

– Det är naturligtvis etiskt kontroversiellt att använda dessa celler. Ett annat problem är att det är omöjligt att utveckla den storskaliga mängd cellpreparat med den standardiserade höga kvalitet som behövs för cellterapi.

Det är nödvändigt att utveckla nya tekniker. Ernest Arenas arbetar nu med att identifiera en kombination av gener som styr utvecklingen av dopaminproducerande nervceller i en speciell del av hjärnan, som kallas substantia nigra (svart substans). Det är främst den delen av hjärnan som påverkas vid Parkinsons sjukdom.

Nya sekvenseringsteknologier och möjligheten att isolera enstaka celler har lett fram till helt nya sätt att analysera alla de gener som uttrycks i en cell. Med dessa metoder går det att definiera celldiversitet i en vävnad på ett mycket detaljerat sätt.

– Tidigare kunde vi bara se informationen som en hel skog, för att göra en liknelse, men nu kan vi komma ner på de enskilda träden. Enkelcellsanalys har öppnat många möjligheter och det är en fantastisk teknisk utveckling.

Olika metoder att bilda nervceller

Den nya kunskapen gör det möjligt att ta fram metoder som styr bildandet av de speciella nervceller som forskarna vill ha. Den ena metoden baseras på att differentiera mänskliga embryonala stamceller till så kallade progenitorceller, som kan användas för celltransplantation. Dessa celler är redan specialiserade, men forskarna förprogrammerar cellerna så att de efter transplantationen ska utvecklas till mer specialiserade dopaminproducerande neuron, likt de som finns i substantia nigra.

Metod nummer två kräver ingen transplantation, utan där använder forskarna en teknik för att omprogrammera några av stödcellerna i hjärnan som kallas astrocyter.

– I samband med Parkinsons sjukdom så försvinner dopaminneuronerna, men istället ökar mängden astrocyter och dessa stödceller är ett lämpligt mål för oss att dra nytta av.

Metoden går ut på att astrocyterna uttrycker transkriptionsfaktorer som ändrar stödcellernas identitet så att de istället blir dopaminproducerande celler.

– Det är som att sätta en ny dirigent till orkestern och genom att arbeta med dessa få gener kan vi få hela orkestern att spela som vi vill – som dopaminproducerande neuron.

En fördel med behandlingen är att den inte förutsätter insamling av celler från andra individer och att den kräver mindre eller ingen immunhämmande medicinering, vilket annars är tvunget när man transplanterar celler från en donator.

En spännande tid

De nya metoderna kan också komma till nytta inom annan medicinsk forskning.

– Samma tekniska strategier kan tillämpas vid andra sjukdomar, till exempel diabetes eller andra neurodegenerativa tillstånd.

Hittills testas metoderna i djurförsök och det är fortfarande lång väg kvar innan resultaten kan hjälpa patienter, betonar Ernest Arenas.

– Vårt huvudsakliga mål är att utveckla en strategi på experimentell nivå som man sedan kan föra vidare till kliniska studier. Den pågående forskningen utmanar kunskapens yttersta gräns och det är en mycket spännande tid.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Ulf Sirborn, Kaneyasu Nishimura, Faktabruket