Salamandrars förmågor hjälper Parkinsonforskare

Parkinsons sjukdom bryter ner hjärnceller med svåra symtom som följd. Vi människor kan inte nybilda eller omprogrammera hjärnans celler till att ersätta de försvunna, men den förmågan har salamandrar. Nu ska forskare undersöka hur det går till och försöka få mänskliga celler att göra detsamma.

Projektanslag 2018

Capturing the regenerative potential of the brain

Huvudsökande:
Professor Malin Parmar

Medsökande:
Lunds universitet
Tomas Björklund

Karolinska Institutet
Thomas Perlmann
András Simon

Lärosäte:
Lunds universitet

Beviljat anslag:
21,6 miljoner kronor under fem år

Den som drabbas av Parkinsons sjukdom förlorar hjärnceller som bildar dopamin, en signalsubstans som kan påverka alltifrån rörelser och blodtryck till tal, sömn och humör. Symtomen kan lindras med mediciner eller elektriska implantat i hjärnan. Även transplantationer av dopaminceller har testats – celler tagna från aborterade foster. Det fungerar ganska bra, men att använda fosterceller är etiskt utmanande och tillgången är dessutom mycket begränsad. Det vore betydligt bättre om våra hjärnor själva kunde bilda nya dopaminceller, eller om andra celler i hjärnan kunde byta identitet.

– Här i Lund var vi först i världen med att visa att man kan omprogrammera en mänsklig hudcell till en dopaminproducerande nervcell utan att först ställa om den till en stamcell. Då tänkte vi att det här borde man kunna göra på plats i hjärna, om man lyckas föra in rätt gener, säger Malin Parmar.

Hon är professor i cellulär neurovetenskap vid Lunds universitet, och leder ett projekt med stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som ska undersöka den här möjligheten. I projektet studeras salamandrar, som naturligt kan reparera hjärnskador. De gener som aktiveras när salamandern skadas hoppas forskarna kunna använda som ”omprogrammeringsgener” för mänskliga celler.

Studerar hur cellen tas emot i hjärnan

– Det vi gör ligger i gränslandet mellan medicin, teknik och matematik, säger Tomas Björklund, forskare i molekylär neuromodulering vid Lunds universitet.

Han är en av forskargruppsledarna i projektet som kombinerar flera kunskapsfält: genterapi, cellnybildning, så kallad singel-cell-sekvensering som kartlägger alla aktiva gener i enstaka celler, och artificiell intelligens. Med hjälp av maskininlärning ska forskarna analysera hela systemet kring en dopamincell, från bildningen till cellens plats i ett avancerat kommunikationssystem.

– Dopaminceller är inblandade i allt från motorik till hjärnans belöningssystem. Vilken funktion de har är helt beroende av vilka andra hjärnceller de kommunicerar med och vilka gener som är aktiva. Vi ska försöka att föra in de gener som vi kartlägger hos salamandrar i mänskliga celler, och se om de kan återskapa fungerande dopaminceller, säger Tomas Björklund.

De mänskliga cellerna sitter dock inte i människor. Istället använder forskarna råttor, som modifieras genetiskt så att de får dopaminproducerande celler av samma typ som människan. Tidigare forskning visar att möss har gener som liknar salamandrarnas, och som kanske skulle kunna åstadkomma samma sak om man visste hur man aktiverade dem.

Men det räcker inte att forskarna lyckas omprogrammera andra celler, närmare bestämt ett slags stödjeceller i hjärnan som kallas gliaceller, så att de bildar dopaminproducerande celler. De måste också samspela med de celler som redan finns i hjärnan på exakt rätt sätt.

– Vi kommer att studera vad som händer med en ny cell i den gamla hjärnan. Hur uppfostrar cellerna på plats den till att göra vad den ska? Det är relevant för många sjukdomar, inte bara Parkinsons, säger Malin Parmar.

Grundforskning med blicken mot medicinska behandlingar

Tomas Björklund betonar också vikten av nervcellens kopplingar till andra celler. Både han och Malin Parmar har i tidigare forskningsprojekt studerat hur även celler i en åldrande hjärna kan skapa synapser – anslutningar – till nybildade dopaminceller. De nya dopamincellerna skapar också synapser till celler i andra områden i hjärnan.

– Det är en förbluffande sak som upptäckts ganska nyligen. Då måste vi ju undersöka vilka av de äldre cellerna som kommunicerar med nybildade dopaminceller. Hjälper det eller stjälper det? Kan vi styra så att hjärnan återskapar precis rätt kretsar? Får vi nya nervceller som kopplar fel kan problemen förvärras istället, säger Tomas Björklund.

Projektet handlar i hög grad om grundvetenskap – att lära mer om genetik, hur celler kan styras med gener och kemiska signaler och vad som krävs för att en cell ska fungera väl. Målet är att försöka hitta mer sofistikerade metoder för att påverka celler, och att bättre förstå Parkinsons sjukdom. Att studera genaktivitet i dopaminceller kan vara en väg till nya upptäckter vad gäller vilka gener som spelar roll för att sjukdomen ska utvecklas.

Även om projektet inte syftar till att skapa en färdig medicinsk behandling så har forskarna valt att använda verktyg och metoder som redan ingår i genterapibehandlingar i vården. Ett exempel är virushöljen ombyggda för fungera som ofarliga transportkapslar för de gener som man vill föra in kroppen.

– Om fem år hoppas jag att vi har visat i våra djurmodeller att den här metoden för att skapa dopaminceller, fungerar lika bra som celltransplantationer från embryon. Allra bäst är det då om vi har fört in generna med virus som kan injiceras direkt i blodet. Då är tröskeln som lägst mot patientstudier, säger Malin Parmar.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström