Är det möjligt att bromsa eller till och med stoppa multipel skleros, MS, genom att återställa de gener som förändras vid sjukdomen? I ett projekt vid Karolinska Institutet utvecklas skräddarsydda verktyg för den uppgiften.
Projektanslag 2019
Epigenomic states underlying aggressive inflammation and brain tissue loss in Multiple Sclerosis
Huvudsökande:
Docent Maja Jagodic
Medsökande:
Gonçalo Castelo-Branco
Fredrik Piehl
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
28 000 000 kronor under fem år
I dag finns det kliniska metoder för att behandla det initiala stadiet av sjukdomen multipel skleros. Men ingen vet om dessa också påverkar hur sjukdomen utvecklas. Det saknas helt enkelt kunskap om vad som verkligen sker i hjärnan när sjukdomen uppstår och framskrider.
MS påverkar de mest komplexa systemen
Multipel skleros, MS, innebär att immunförsvarets vita blodkroppar attackerar ämnet myelin som omger nervtrådarna i hjärnan. Attacken leder till en sämre kommunikation, vilket orsakar de symtom som MS-patienterna lider av.
– MS påverkar två av människans mest komplexa system: nerv- och immunsystemet. All kunskap vi kan få kring MS kan därför öka förståelsen även för andra neuroinflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomar, säger Maja Jagodic, docent vid Karolinska Institutet.
Hon leder ett forskningsprojekt som med stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse ska öka förståelsen för mekanismerna bakom MS. I fokus ligger de epigenetiska förändringarna hos hjärncellernas arvsmassa.
Länken mellan arv och miljö
Epigenetik har liknats vid själva länken mellan arv och miljö. Området ger insikter i hur olika miljöfaktorer leder till förändringar av vår arvsmassa.
– Vi har kunskap om mer än 200 genvariationer som påverkar utvecklingen av MS. Och vi känner till en rad miljöfaktorer som är viktiga. Dessa möts på den epigenetiska nivån där vi både ser den totala summan av riskfaktorer och vilken inverkan de har på cellens utveckling och funktion, säger Maja Jagodic.
Bland de skilda miljöfaktorer som påverkar MS finns rökning, brist av D-vitamin, för lite sol, infektion av Epstein-Barr virus och ett högt BMI före 20 års ålder.
– Rökning är en väletablerad riskfaktor både för att utveckla MS och för att sjukdomen blir mer allvarlig. Rökning har också en stor påverkan på epigenetiken.
Ger cellen sin identitet
Alla kroppens celler innehåller samma gener i form av en närmare två meter lång sträng av DNA. När olika sorters celler utvecklas så sker det med hjälp av epigenetiska mekanismer. Epigenetiken ser även till att cellerna minns sin identitet som till exempel att en levercell efter delning fortsätter att vara en levercell.
En av de epigenetiska mekanismerna vi bäst känner till är DNA-metylering. DNA-metylering kan liknas vid knappnålar som fästs vid enskilda gener för att bestämma om genen är aktiv eller inte. Nålarna består av metylgrupper, en sammanhängande grupp atomer, som fäster vid särskilda platser av vårt DNA. När en metylgrupp fastnar orsakar det en förändring av genens aktivitet. Förändringen är dock inte evig utan möjlig att återställa genom att gruppen avlägsnas.
Genom att undersöka vävnadsprover från patienter i olika stadier av MS hoppas forskarna hitta dessa förändringar. Bland annat letar de sådana som går att härleda till en respons från immun- och nervsystemet, men även förändringar som kan härledas till olika behandlingarna av sjukdomen.
Men en enskild förändring ger inte en fullödig förklaring till sjukdomsförloppet. Det epigenetiska systemet är komplext.
– De flesta enskilda förändringar ger en mycket liten påverkan på sjukdomen. Det gäller även för enskilda miljöfaktorer. Det är när de ansamlas och troligen samverkar med varandra som riskerna ökar och det är den samverkan vi försöker förstå med hjälp av epigenetiken.
Ett stort patienturval
I projektet ingår ett urval patienter från en väldefinierad patientgrupp av drygt 3500 personer, varav en grupp svenskar som behandlats för MS sedan 2011. Dessutom pågår en omfattande insamling av patientdata och prover inom ramen för det EU-stödda projektet ”MultipelMS”, där Maja Jagodic är en av koordinatorerna. Här ryms cirka 500 patienter som följs genom en omfattande dokumentation.
Tack vare att de epigenetiska förändringarna är stabila kan forskarna även använda sig av tidigare insamlat material. Detta kan öka kunskapen eftersom de ofta åtföljs av både journaldokumentation och kliniska uppföljningar.
– När vi upptäcker vilka epigenetiska förändringar som driver sjukdomen hoppas vi kunna utveckla verktygen som kan återställa förändringarna till ett normalläge. I dag finns inga liknande verktyg. Ett första steg är att ta fram sådana för användning i cellprover, säger Maja Jagodic.
Verktyg som kan ge nya behandlingar
Verktygen baseras på tekniken CRISPR-Cas9 och skulle kunna användas för att till exempel ta bort eller addera en metylgrupp från en viss gen eller en grupp av gener utan att påverka den underliggande DNA-kedjan.
– Det bästa med denna form av modifiering är att vi inte påverkar själva DNA vilket skulle kunna orsaka allvarliga mutationer. Dessutom är alla våra modifieringar reversibla, de är inte bara stabila men går även att återställa, säger hon.
Redan i dag finns det läkemedel baserade på epigenetik för att behandla MS och även andra sjukdomar.
– Men trots att vi vet att de fungerar så vet vi inte hur eller varför. Dessutom ger de en bred påverkan på epigenomet, inte den skräddarsydda förändring som vi vill utveckla, säger Maja Jagodic.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström
