Astma är en folksjukdom och ett växande hälsoproblem världen över. Nu kraftsamlar flera forskargrupper i Uppsala för att ta fram en ny och effektivare diagnostik och behandling. Lösningen kan finnas i kroppens eget immunförsvar.
Projektanslag 2017
Mast cells and their proteases: future targets for asthma therapy and diagnosis
Huvudsökande:
Professor Gunnar Pejler
Medsökande:
Uppsala universitet
Mohammad Alimohammadi
Kjell Alving
Jenny Hallgren
Lars Hellman
Christer Janson
Andrei Malinovschi
Sveriges lantbruksuniversitet
Sara Wernersson
Lärosäte:
Uppsala universitet
Beviljat anslag:
34 300 000 kronor under fem år
Under de senaste decennierna har den kroniska lungsjukdomen astma blivit vanligare. I Sverige är cirka tio procent av de vuxna drabbade. Bland barnen handlar det om mellan fem och tio procent. Sjukdomsbilden varierar: allt från ökad slembildning i luftvägarna och hosta till allvarliga anfall med tryck över bröstet och stora svårigheter att andas.
Många med astma kan med hjälp av behandling leva ett aktivt liv utan alltför påtagliga besvär, men för andra påverkas livskvaliteten negativt. En anledning är att det finns brister i diagnostik och behandling av astma och att det saknas metoder för att skilja på olika typer av astma.
Det behövs nya grepp, menar Gunnar Pejler, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet. Han leder ett nätverk av Uppsalaforskare i ett forskningsprojekt som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
Fokus på mastceller
Forskarna söker ledtrådar i kroppens eget immunförsvar. Målet är att få en bättre bild av sjukdomsförloppet på molekylär nivå. I fokus står mastcellerna, en typ av vita blodkroppar i immunförsvaret.
– Den övergripande visionen är att vi ska förstå mastcellernas roll i astma. Vi vill veta precis hur de bidrar till sjukdomen och vilka molekylära mekanismer som är operativa.
Mastceller har en lång evolutionär historia och kopplas till det medfödda immunförsvaret. Troligen fyllde de en viktig funktion i människans tidiga utveckling. Ett tecken på det är att mastcellerna har förmågan att neutralisera toxiner, till exempel giftet efter ett ormbett.
– Idag är vi inte längre så beroende av att skydda oss mot giftormar, men historiskt var det förmodligen en värdefull egenskap, säger Gunnar Pejler.
Kan både skada och skydda
Under många år ägnades mastcellerna ett förstrött intresse i den akademiska världen, men på senare tid har området fått ett enormt uppsving. Det visar sig att mastcellerna innehar en mängd viktiga uppgifter. Studier har slagit fast att de är involverade i allergiska reaktioner och astma och även i en rad andra sjukdomar, bland annat i hjärt- och kärlsjukdomar och i vissa former av cancer.
– Till det speciella med mastcellerna hör att de både kan skada och skydda: de kan utlösa inflammationer och allergiska anfall, men också skydda mot olika slags infektioner.
Variationsrikedomen hos mastcellerna gör forskningsområdet spännande och fruktbart, samtidigt som det också är komplicerat att lägga hela pusslet. Det är skälet till att projektet sysselsätter en lång rad framstående mastcellforskare från skilda ämnen som ska bidra med sina perspektiv och metoder.
– Det är en stor styrka att vi tack vare Wallenberganslaget kan samla en världsledande kompetens med hela kedjan från grundvetenskap till klinisk forskning.
Utsöndrar ämnen som påverkar astma
När mastcellerna är aktiva utsöndrar de stora mängder av olika inflammatoriska substanser. Ett exempel är histamin, ett ämne som får slemhinnorna att svullna och luftrören att dras samman. Där har forskningen varit inriktad på att ta fram preparat, antihistaminer, som motverkar histamin.
Men mastcellerna producerar också andra ämnen, bland annat en typ av enzymer som kallas proteaser. Forskarna anar att proteaserna har stor betydelse för hur astmasjukdomen yttrar sig. I specialiserade djurmodeller undersöker man vad som händer om mastceller eller vissa proteaser helt saknas.
– Vi kan redan nu se att möss som saknar ett av proteaserna, tryptas, får lindrigare astmasymtom. Där vill vi fortsätta studierna för att se om det skulle kunna bli en framtida behandling där man med läkemedel hämmar det ämnet.
Samtidigt finns observationer av att andra proteaser tvärtom verkar ha en skyddande funktion. De möss som saknar enzymet kymas får en värre astmatisk reaktion än annars. Fynden stärks av att även kliniska studier har visat på ett samband mellan kymas och bättre lungfunktion hos människor.
Nya rön kan ge bättre diagnoser
I fortsättningen ska forskarna analysera biobanksmaterial och prover från patienter med utvecklad astma. Resultaten ska klargöra om det går att utläsa ett samband mellan astmatiska reaktioner och att mastceller aktiveras – och om nivån av olika proteaser skiljer sig mellan olika typer av astma. Det skulle öppna för en helt ny form av diagnostik.
– Vi hoppas kunna använda proteaserna som en ny biomarkör inom astmadiagnostiken, säger Gunnar Pejler.
Vägen till nya astmabehandlingar är avsevärt längre. Först och främst krävs en bättre förståelse av mastcellernas och proteasernas roll i astma. Bland annat vill forskarna undersöka om den genetiska programmeringen av mastceller skiljer sig mellan astmapatienter och friska människor, och om mastcellens proteaser kan påverka den genetiska programmeringen av andra luftvägsceller.
– Vi vill gå närmare in på mekanismerna och ta reda på precis vad som händer när mastcellerna triggas igång. Vi vet att olika proteaser kan ha olika inverkan, bland annat hur de påverkar celler i lungan. Det finns många unika fynd som vi kan arbeta vidare med tack vare anslaget.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström
