Under många år har forskare drömt om att använda storskalig information från patienternas egen arvsmassa för att uppnå en träffsäker diagnostik och skräddarsydda behandlingar. Nu börjar visionen bli verklighet. Forskare kan dra nytta av modern helgenomsekvensering för att kartlägga stora delar av, eller hela, arvsmassan hos enskilda patienter och identifiera mutationer som orsakar sjukdomar.

Anna Wedell är överläkare, professor i medicinsk genetik vid Karolinska Institutet samt Wallenberg Clinical Scholar.

– Det innebär ett jättekliv att få tillgång till den nya metodiken. Förr kunde vi bara titta på några enstaka gener i taget, men det har skett ett tekniksprång.

Potentialen är särskilt stor för sällsynta diagnoser, en brokig grupp av sjukdomar som omfattar cirka åttatusen olika tillstånd och som till största delen har ärftliga orsaker. Även om varje enskild sjukdom är ovanlig så handlar det om många drabbade människor i absoluta tal.

– Bara i Europa räknar man med cirka trettio till fyrtio miljoner drabbade, säger Anna Wedell.

För dagens sjukvård är det en utmaning att ta sig an dessa sällsynta eller helt okända sjukdomar. Det dröjer ofta länge innan patienten kan få en diagnos, och risken är att det saknas kunskap om behandling eller förebyggande åtgärder. I dag finns riktad behandling för endast fem procent av alla sällsynta diagnoser.

– Men nu sker det en positiv utveckling med snabbt ökande kunskap och vi börjar se ett helt nytt landskap av sjukdomar som tonar fram.

Forskar om medfödda sjukdomar

I sin egen forskning fokuserar Anna Wedell på medfödda metabola sjukdomar. Cirka ett av tvåtusen barn föds med en störd ämnesomsättning som ofta leder till hjärnskador. Orsaken är ärftliga störningar i kroppens kemiska reaktioner. De flesta organ kan drabbas, men hjärnan är extra känslig. Därför är det också viktigt att kunna sätta in tidig behandling innan det uppstår skador som inte kan repareras.

– Vi arbetar ofta med patienter där vi inte får en diagnos utifrån kända sjukdomsgener. Då sätter vi i gång med noggranna beskrivningar av patienten och gör biokemiskt avancerade utredningar i kombination med genomik. De nya mutationer som vi hittar kan vi sedan validera på olika sätt.

Forskarna tar med sig fynden till grundforskningslabbet och skapar från patienternas celler modeller som programmeras för att studera sjukdomsmekanismerna. De arbetar också med djurmodeller.

– Kortfattat vill vi upptäcka nya sjukdomar, förstå biologin bakom sjukdomarna och på sikt även göra behandlingsförsök. Målet är att ta fram nya och effektiva behandlingar.

Samarbete öppnar för precisionsmedicin

Som Wallenberg Clinical Scholar har Anna Wedell jobbat med ett koncept som tar upptäckterna från grundforskningen vidare in i den högspecialiserade vården. Det handlar om att integrera genomik och bioinformatik med klinisk expertis, vilket kräver nya verktyg och arbetssätt. Satsningen är ett nära samarbete mellan SciLifeLab och Karolinska Universitetssjukhuset och har resulterat i Centrum för genomisk medicin på Karolinska, GMCK.

– Det är ett nytt koncept där vi bygger upp en kreativ tvärvetenskaplig miljö mellan akademin och sjukvården. Vi vill samlas runt gemensamma frågeställningar i stället för att arbeta i åtskilda silos.

Åren 2015 till 2020 utfördes helgenomsekvensering på drygt tretusen patienter och av dem erhöll cirka tolvhundra en genetisk diagnos. Resultaten sporrar och visar att nya grupper av patienter kan få korrekta diagnoser och även behandling i ett tidigare skede.

– Det öppnar för en dramatiskt förbättrad diagnostik av sällsynta sjukdomar och i förlängningen kan vi rädda liv. Det är ett stort kliv fram för precisionsmedicinen.

”Anslaget har varit helt avgörande för möjligheten att kunna utveckla nya arbetssätt och skapa en ny form av samarbetskultur. Anslaget har gett mig både pondus och en frihet att bryta ny mark i en traditionsbunden miljö. Arbetet har också utmynnat i ett nytt center för precisionsmedicin som ska överbrygga gränserna mellan akademin och sjukvården.”

Banbrytande behandling

Anna Wedell berättar om patienter de kunnat hjälpa, till exempel en flicka som hade fått en hjärnskada. Forskningen visade att en transportör mellan cellerna var defekt, vilket avslöjade en tidigare okänd koppling mellan olika celltyper i hjärnan och som påverkar hur vit substans i hjärnan bildas.

– På basis av denna defekt kunde vi teoretiskt förutsäga att det borde hjälpa med en specifik kostbehandling, en fettrik kost.

När flickan fick fettrik kost började hjärnan ställa om och bränna fett istället för kolhydrater.

– Vi såg hur hennes vita substans kom tillbaka och hjärnan började växa igen. Det var en fantastisk upplevelse. Hon kommer dock inte att bli helt återställd, men hos en annan patient kunde vi sätta in åtgärder tidigare och där är prognosen bättre.

Forskningen om sällsynta diagnoser ger mycket ny kunskap. Vissa sjukdomsgener kan ibland associeras till andra och bredare sjukdomar och genom att klarlägga mekanismerna bakom ovanliga ärftliga sjukdomar öppnas en ny förståelse för de metabola komponenterna även i vanligare sjukdomstillstånd.

– De sällsynta sjukdomarna bidrar med generell kunskap och det kan på längre sikt leda fram till nya behandlingsprinciper även inom andra sjukdomar, säger Anna Wedell.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström