I projektet vill forskarna förstå hur aktiviteten i hjärnan ser ut under kognitiva processer, till exempel när beslut fattas. De vill förstå biologin bakom mentala förmågor. De hoppas också kunna bidra med kunskap om hur aktiviteten ser ut när hjärnans processer är förändrade, som vid autism eller psykisk sjukdom, och identifiera måltavlor för nya läkemedel.
Projektanslag 2020
Brain circuits in decision-making
Huvudsökande:
Professor Marie Carlén
Medsökande:
Karolinska Institutet
Konstantinos Meletis
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
32 200 000 kronor under fem år
– Vi vill titta på grundläggande processer i hjärnan och bidra med ny kunskap. I dag har vi inte den basala kunskapen om hur hjärnan fungerar. Ingen vet hur hjärnverksamheten vid beslutsfattande ser ut. Även om det finns en mängd studier som ger ledtrådar så finns det ingen färdig modell, konstaterar Marie Carlén, som leder projektet vid Karolinska Institutet.
Marie Carlén pekar på att hjärnan konstant fattar beslut som sedan ska omsättas i praktisk handling.
– Att dricka kaffe eller att gå till jobbet är enkla exempel. Men allt beslutsfattande bygger på att hjärnan gör avvägningar baserade på tidigare erfarenheter, vilken situationen är nu och vad målet är.
Marie Carlén och hennes medsökande Konstantinos Meletis som också är hennes man, fokuserar på kognitiva processer. Avvikelser i dessa är något som ofta kännetecknar neuropsykiatriska funktionsnedsättningar och psykiska sjukdomar.
– Det är därför det är så intressant att förestå hur dessa processer i grund och botten sker. På så vis kan vi förhoppningsvis förstå vad problemen är vid psykisk sjukdom.
Autistiska möss
Men att studera den här typen av cellulära processer i hjärnan går inte att göra i människor. Därför jobbar Marie Carlén och Konstantinos Meletis med möss.
Genom att sätta in elektroder i mössens hjärnor kan de i realtid studera upp till 1 000 nervceller och deras aktivitet när mössen ställs inför olika beslutssituationer. Djurens beteende filmas också med extremt hög upplösning.
– Vi vet exakt vad de gör, när pupillerna utvidgas, ansiktet eller andra delar av kroppen rörs. På så sätt kan vi koppla det elektroderna registrerar till specifika processer i hjärnan och djurets beteende.
För att få mössen att utföra saker som är kopplade till bestämda kognitiva processer läggs mycket tid ner på att träna dem.
– Allt vi gör styrs av motivation och det är något vi utnyttjar i våra försök.
Mössen kan till exempel erbjudas två rör med dryck. De måste besluta vilket rör de ska välja, i det ena finns bara vatten och i det andra belöningen, sockervatten.
– Sedan kan vi allt eftersom ändra förutsättningarna för deras val och studera förändringarna i deras beteende. På så vis kan vi studera vad de tar för beslut och hur de styrs av belöning och motivation.
De delar av hjärnan som är i fokus i projektet, som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, är prefrontalkortex, den främre delen av pannloben och striatum, som ligger djupare i hjärnan och som är avgörande för att vi ska utföra de beslut som prefrontalkortex fattar.
– Prefrontalkortex tros vara den mest komplexa informationshanteraren i hjärnan. Den får information från, och skickar information till, i stort sett hela hjärnan. Det är därför inte konstigt att prefrontalkortex på ett eller annat sätt har kopplats till i princip alla psykiska sjukdomar.
Fokuset på hur prefrontalkortex möjliggör och styr olika processer som beslutsfattande, planering, uppmärksamhet, och hur vi kan sålla information är en anledning till att de valt att fokusera på autism.
– Det är en av få neuropsykiatriska sjukdomar där vi känner till en klar genetisk länk. Autismspektrat är ett brett tillstånd, men för vissa personer är funktionsförändringarna orsakade av fel i en specifik gen. Det gör att vi kan studera möss som bär en förändring i just den genen.
Uppmärksammar uppmärksamhetsproblem
Drömscenariot är att förstå hur olika nervcellstyper bidrar till kognitiva processer och identifiera vad som cellulärt och molekylärt karaktäriserar de viktigaste celltyperna.
– Då skulle vi kunna visa på en måltavla för läkemedel. Kemister kan i dag göra nästan vilken molekyl som helst men problemet är att de saknar information om vilken de ska göra.
Man skulle då kunna skräddarsy läkemedel som har en preferens för visa nervceller. Dagens preparat slår brett och medför därför också sidoeffekter.
– Mitt mål är att identifiera måltavlor. Jag är inte intresserad av läkemedelsutveckling utan hur hjärnan och dess neurala nätverk fungerar, rollen av olika typer av nervceller. Jag vill se var cellerna sitter i hjärnan, hur de är kopplade och vilka som pratar med varandra.
En annan metod som de använder i projektet för att studera detta är optogenetik. Med hjälp av ljus och ljuskänsliga molekyler kan de slå på och av aktiviteten av utvalda nervceller.
– På så vis kan man förändra aktivitetsmönster i nervceller och skapa en potentiell sjukdomsmodell i realtid. Man får en ’mutant’ mus som har funktionsförändringar i cellerna medan ljuset är på.
Forskarna är framför allt intresserade av att identifiera hur nervceller i prefrontalkortex som är involverade i beslutsfattande interagerar med nervceller i olika delar av striatum
– Vi vill visa hur förändrad aktivitet i specifika celler förändrar beslutsfattandet. Men först måste vi förstå vad cellerna gör i normala fall för att på ett relevant sätt kunna ändra deras aktivitet, säger Marie Carlén.
Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström
