Prognosen för de som drabbas av den mycket aggressiva hjärntumören glioblastom är mycket dålig. Tumörcellerna växer helt oförutsägbart både i nervbanor och längs blodkärl. Nu kan en genetisk kartläggning leda vägen till en bättre förståelse av tillväxten.
Projektanslag 2022
The Routes of Glioblastoma and their Patient-Specific Vulnerabilities
Huvudsökande:
Sven Nelander, professor i integrativ cancerforskning
Medsökande:
Uppsala universitet
Lene Uhrbom
Katarzyna (Kaska) Koltowska
Göteborgs universitet
Rebecka Jörnsten
Stockholms universitet
Mats Nilsson
Lärosäte:
Uppsala universitet
Beviljat anslag:
38 200 000 kronor under fem år
Professor Sven Nelander leder ett projekt som involverar fem forskarteam från flera av landets högskolor. Tillsammans har de skapat en ny strategi för att kartlägga tillväxten hos den obotliga och mycket aggressiva hjärntumören glioblastom. En större förståelse av hur tumörcellerna invaderar hjärnan kan leda till bättre sätt att bekämpa dem med läkemedel.
– Om vi hittar vilka gener hos tumörcellerna som styr invasionen så hoppas vi även kunna utveckla sätt att slå ut dem. Målet är att kunna skräddarsy individuella behandlingar för varje enskild patient i form av både befintliga och nya behandlingsmetoder, säger Sven Nelander, professor i integrativ cancerforskning vid Uppsala universitet.
I dag behandlas glioblastom med kirurgi följt av strålbehandling och kemoterapi. Men trots detta kan överlevnaden kan vara så kort som mindre än ett år för patienten.
Biobank med tumörceller
Projektet tar sitt avstamp i biobanken Human Glioblastoma Cell Culture, HGCC, i Uppsala. Biobanken består av cellkulturer som odlats upp från celler som tagits från patienter som opererats för sina tumörer. Med hjälp av dessa kan forskarna återskapa tumörerna i olika djurmodeller. Sedan tidigare har man också utvecklat sätt att identifiera och återskapa olika former av tumörceller.
– Tittar du på en hjärntumör i ett traditionellt mikroskop så ser du att cellerna ser olika ut och att de interagerar med normala hjärnceller på olika sätt. Vissa klättrar på blodkärl, och andra tränger direkt genom vävnaden eller leds av nervbanor. Vi har hittat sätt att återskapa de flesta av dessa typer av tumörceller i labbet, säger Sven Nelander.
Genom att undersöka de växande tumörerna ska forskarna identifiera sambanden mellan olika tumörceller och sättet som de invaderar hjärnan. Här deltar Mats Nilssons forskarteam med den egenutvecklade metoden in situ-sekvensering. Metoden gör det möjligt att kartlägga vilka gener som uttrycks i varje enskild cell direkt i själva tumörvävnaden. När väl forskarna identifierat vilka grupper av nyckelgener som styr invasionen kan kunskapen användas för att utveckla nya behandlingar.
Kreativ användning av gensaxen
För att identifiera nyckelgenerna utvecklar forskarna en ny modell baserad på gensaxen CRISPR/Cas9. Genom att kombinera användningen av gensaxen med storskaliga dataanalyser så hoppas man se vilka gener som ligger bakom den aggressiva tillväxten.
– Vi har hittat ett mycket kreativt sätt att använda gensaxen för att i mycket stor skala både slå ut utvalda gener och även mäta effekten av det. Det är mycket effektivt och ger oss tillgång till stora mängder data.
Förenklat uttryckt så skapas ett stort antal gensaxar där alla har olika mål i tumörcellernas arvsmassa. Efter att utvalda gener klippts bort så analyseras vilken påverkan det har på den levande cellen. Analysen sker utifrån enorma mängder data och kräver tillgång till de allra senaste beräkningsmetoderna.
Det sista steget i projektet är att använda de nya kunskaperna för att skapa nya behandlingsmetoder både i labbmiljö och i djurmodeller.
– Då kan vi också utvärdera våra metoder tillsammans med befintliga behandlingar för att se hur de kan kombineras. Utvärderingen kan sedan ligga till grund för kliniska tester av skräddarsydda behandlingar för varje patient.
Moderna analysmetoder
Nyckeln till strategin bakom projektet är kombinationen av experiment i djurmodeller, storskaliga genetiska metoder och moderna beräkningsmetoder som till exempel maskininlärning.
– Projektet handlar till viss del om att ersätta de modeller som tidigare använts utan vidare resultat med en kombination av storskalig genetik och beräkningsmetoder. Här ligger vi i framkant av en kommande våg av liknande datadrivna ansatser inom medicinsk forskning och sjukvård, säger Sven Nelander.
Under hela sin forskarkarriär har Sven Nelander strävat efter att kombinera matematik med olika former av experimentell forskning. Han lockades till Uppsala universitet bland annat av den stora mängden patientmaterial som finns insamlat i olika biobanker. Här har hans forskargrupp bidragit till arbetet att gå igenom materialet systematiskt med hjälp av moderna beräkningsmetoder.
Tillgången till patientmaterial är avgörande för att nå framgång, betonar han. Därför är det också viktigt att dela både metoder och resultat med andra forskargrupper. Förhoppningen är att kunskapen som byggs upp kring biobanken HGCC blir en källa till framgång för fler.
– Vårt projekt kommer att ge ett viktigt bidrag till själva biobanken. Nu blir det möjligt att stärka den kontinuerliga insamling av cancerceller samtidigt som vi får bättre möjligheter att odla dem. Och det är viktigt att delar våra resultat, modeller och data med forskare från hela världen eftersom vi alla arbetar mot samma mål, säger Sven Nelander.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström
