Nässprej med unika antikroppar kan bli nyckeln till att stoppa nästa pandemi

Projektanslag 2024

T-MAP: Translating the Functional Role of Mucosal IgA Clonal and Glycoprofiles to Effective Humoral Mucosal Protection

Huvudsökande:
Professor Charlotte Thålin

Medsökande:
KTH
Sophia Hober

Linköpings universitet
Jonas Klingström

Umeå universitet
Mattias Forsell

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
25 000 000 kronor under fem år

Onsdagen den elfte mars 2020 slog WHO fast att covid-19 hade utvecklats till en pandemi. Inom loppet av några veckor infördes en rad restriktioner som ritade om kartan för hur vi umgicks och arbetade. För Charlotte Thålin blev det tvärstopp för hennes pågående forskningsstudie om nya cancermarkörer.

– Jag fick växla över till att arbeta mycket mer i kliniken än vad jag normalt gör.

Nedstängningen av studien betydde också att vårt labb plötsligt stod tomt. Då föreslog en av mina doktorander att vi skulle starta ett projekt för att samla in covidprover i stället, säger hon.

Initiativet fick snabbt stöd från bland andra Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.  Sedan dess har forskningsstudien Community följt mer än 2000 anställda på Danderyds sjukhus. Resultatet är en världsunik biobank med cirka 60 000 prover av blod och nässekret från en insamling som startade i början av pandemin och som fortfarande pågår.

Fälla upp ett paraply

Biobanken lägger nu grunden till ett forskningsprojekt som ska leda till en nässprej som kan stoppa virusinfektioner. Idén är enkel: ett par tryck med nässprejen ska skapa en skyddande yta av antikroppar på slemhinnorna och förhindra luftburna virus att ta sig vidare in i kroppen. Som att fälla upp ett paraply eller dra på sig en regnrock för att slippa bli blöt av regnet. Men samtidigt är kunskapsgapet stort kring hur immunsystemet i slemhinnorna verkligen fungerar.

– Fortfarande är immunsystemet i luftvägarna ett mycket underutforskat område. Därför består projektet av en stor del ren grundforskning så att vi bättre ska kunna förstå antikropparnas funktion.

Tack vare biobanken vet forskarna redan att höga nivåer av antikroppen IgA, immunglobulin A, ger ett skydd mot virusinfektion. Men IgA finns i flera varianter som troligen ger olika nivåer av skydd. Dessutom ser varianterna mycket olika ut i sin uppbyggnad.

– Nu behöver vi ta reda på vilken IgA-struktur som skyddar bäst. Därefter kan vi använda strukturen som en mall för att bygga upp egna antikroppar i labbet.

För att kartlägga strukturen används tekniken masspektrometri. Tekniken går att likna vid en avancerad molekylär våg som visar antikropparnas sammansättning på atomnivå. Men det som gör det extra svårt i detta fall är att koncentrationen av antikroppar är så låg i näsans slem.

Teamets uppgift är därför att bygga en teknisk lösning i labbet som gör det möjligt att undersöka prover med mycket låg IgA-koncentration.

När strukturen kartlagts är nästa steg att skräddarsy själva antikropparna. En utmanande uppgift som faller på Sophia Hober, professor i molekylär bioteknik vid KTH. Men även om hon har lång erfarenhet av att skapa olika antikroppar så har ingen tidigare lyckats skapa sekretoriskt IgA.

Organoider från stamceller

När det väl lyckats ska antikropparna testas som barriär mot luftburen smitta. Testerna går dock inte att göra i djurmodeller eftersom luftvägarna och IgA-antikropparna skiljer sig så mycket mellan människa och försöksdjur. Därför skapas en unik testbädd av mänskliga näs- och lungorganoider.

Organoider är små, tredimensionella cellstrukturer som efterliknar funktion och struktur hos kroppens egna organ. I detta fall skapas organoiderna från stamceller som tas från näsan eller lungan. I praktiken betyder det mycket små slemhinnor som lever sida vid sida i små brunnar på en plastplatta. För att lyckas skapa dessa minislemhinnor har Charlotte Thålin rekryterat Marie Hagbom från Linköpings universitet.

– Marie var bland de första i Europa som lyckades att skapa organoider från näsans slemhinna. Nu har hon gjort det igen i vårt labb och nästa steg är att även skapa lungorganoider, säger Charlotte Thålin.

När vi möter Marie Hagbom i labbet så visar hon upp brunnarna med organoiderna och de odlade nässlemhinnorna. I mikroskopet syns tydligt hur små flimmerhår vaggar fram och tillbaka för att hålla ytan ren. Precis som hos våra egna slemhinnor.

Nästa steg är att infektera näs- och lungorganoiderna med influensa, covid-19 och RS-virus för att se hur väl de skräddarsydda antikropparna skyddar mot infektion.

– Det är också viktigt att se att antikropparna inte skapar inflammation eller sprids vidare ut i blodet. Vi vill ju bara att de ska skapa ett skydd mot virus, inget annat.

Enklare än vaccin

Till skillnad från ett traditionellt vaccin har den framtida nässprejen ingen påverkan på vårt immunsystem. Därför kräver den inte heller samma omfattande kliniska tester för att kunna lanseras som produkt. Blir sprejen verklighet kan den betyda mycket för att förhindra nya luftburna pandemier, menar Charlotte Thålin.

– En produkt kan vara verklighet inom ett par år. Samtidigt så har vi också rätt bråttom om vi ser framtiden ur ett pandemiperspektiv.

Kan sprejen stoppa luftburen smitta så kommer det även att förändra livet hos patienter med nedsatt immunsystem. En av Charlotte Thålins största patientkategorier som kliniker är KOL-patienter.

– KOL-patienternas sjukdom drivs av upprepade luftvägsinfektioner. Om vi kan skydda dem från infektion så skulle det betyda att sjukdomen bromsas, säger hon.

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström