I nära 30 år har Mats Wahlgren forskat om parasiten Plasmodium falciparum som orsakar svår malaria. Ett stort problem, förklarar han, är att den utvecklar resistens mot läkemedel. I ett projekt där fyra forskargrupper deltar testas nu ett nytt angreppssätt, där man försöker döda parasiten genom att blockera proteinbildningen i parasitens egna celler.
Projekt 2017
Understanding malaria-parasite survival in the human body for developing antimalarial drugs
Huvudsökande:
Mats Wahlgren professor i parasitologi
Medsökande:
Karolinska Institutet
Ulf Ribacke
Uppsala universitet
Suparna Sanyal
Lunds universitet
Johan Flygare
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
27,5 miljoner kronor under fem år
Malaria orsakas av encelliga parasiter av släktet Plasmodium, och är vanlig i tropiska områden. Varje dag infekteras ungefär en halv miljon människor med malaria via myggbett, berättar Mats Wahlgren, professor i parasitologi på Karolinska Institutet, KI.
– Av dem är det omkring 15 000 som blir svårt sjuka vilket innebär att man kan hamna i koma, få svårt att andas eller få svår blodbrist och dö, säger han.
Mats Wahlgren och hans forskargrupp håller till på nionde våningen i Biomedicum på KI:s campus i Solna. Här i labben försöker de förstå malariainfektionens process och söker efter molekyler som kan bli kandidater till nya läkemedel.
– Att malaria framförallt drabbar fattiga människor är en drivkraft för mig i forskningen.
Det som försvårar möjligheten att bota malaria är parasiternas enorma förmåga att anpassa sig och utveckla resistens mot de läkemedel som finns. De kan leva i kroppen långa tider, upp till två år, förklarar Mats Wahlgren.
– När immunsystemet kommit ikapp parasiten och försöker döda den så har den bytt sina molekyler på ytan. Det gör det svårt att hitta varianter av parasiten som kan användas som vaccin till exempel.
Svår malaria i fokus
Huvudmålet för forskningen är att förstå den svåraste formen av malaria. Mats Wahlgren förklarar hur infektionen startar med att en honmygga av släktet Anopheles sätter sig på huden och suger blod. Men innan den börjar suga så sprutar den in saliv för att blodet inte ska koagulera.
– Parasiterna finns i salivkörtlarna på myggan. De hamnar via blodomloppet i levern och där växer de till ett par veckor. Sedan kommer de ut i blodet, där sprängs levercellerna och parasiterna tar sig in i och förstör de röda blodkropparna.
På 1980-talet upptäckte Mats Wahlgren en av mekanismerna för hur den vanligaste malariaparasiten Plasmodium falciparum orsakar svår malaria. Det sker när malariainfekterade röda blodkroppar klumpas samman och blockerar blodkärlen, så kallad rosettering. Med en liten film på datorn visar han hur det går till. Blodet i experimentet kom från en pojke som dog i Malawi.
– Vi har arbetat i många år med att förstå och kartlägga de molekylära processerna som leder till de här svåra sjukdomstillstånden. Tillsammans med Modus Therapeutics, ett företag som jag startat, har vi också utvecklat ett läkemedel som löser upp blockeringarna i blodkärlen. Det har testats i Thailand på människor som har mild malaria, och vi vill gå vidare och testa det på människor med svår malaria, berättar Mats Wahlgren och håller upp en liten injektionsflaska där det står sevuparin på etiketten.
Med stöd av ett projektanslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse undersöker Mats Wahlgren och hans kollega Ulf Ribacke även ett nytt lovande forskningsspår. Det handlar om parasitens cellbiologi och de söker efter P. falciparums ”akilleshäl”. Fokus för studierna är translationen, det vill säga hur RNA, ribonukleinsyra, i parasitens celler bildar proteiner. I projektet deltar även forskargrupper i Uppsala och i Lund.
– Vi tror att förklaringen till parasitens resistensutveckling till stor del finns i translationen. Förhoppningen är att hitta måltavlor för att kunna blockera translationen i parasiten och på så vis döda den, säger Mats Wahlgren.
Tack vare projektanslaget har de kunnat investera i en egen sekvenseringsmaskin, med den går det snabbare att kartlägga byggstenarna i RNA och hitta nya saker att studera.
Speedar upp ribosomer
Parasiterna som används i forskningen odlas i labben med mänskligt blod från blodcentralen. I nästa steg tar man ut ribosomerna, cellernas proteinfabriker, eller RNA och studerar hur proteinerna bildas i parasiten.
– Därefter undersöker vi hur vi kan blockera translationen med olika läkemedelsmolekyler och kontrollerar att det inte stör vanliga mänskliga celler. Det är långa processer som tar tid och man behöver en grundlig förståelse för att hitta rätt saker att studera, säger Mats Wahlgren.
En viktig upptäckt är ett protein som speedar upp ribosomerna så att de translaterar mera. Proteinet har hittats i parasiter som sitter fast i moderkakan hos gravida malariasmittade kvinnor, en viktig målgrupp för nya läkemedel. Ungefär 50 miljoner graviditeter per år är malariainfekterade.
Det finns flera stora utmaningar inom malariaforskningen, en är att det inte finns någon djurmodell. Man kan inte testa på råttor eller möss för att se om nya läkemedelsmolekyler fungerar eftersom parasiten inte kan leva i dem.
Mats Wahlgren hoppas ändå att man om några år har fått fram några läkemedelskandidater som kan bromsa proteinbildningen i parasiten.
– Men vägen är lång, och man måste ha tålamod och fantasi eftersom vi gör saker ingen gjort tidigare. Projektanslaget är fantastiskt bra och viktigt. Det behövs ett större långsiktigt anslag för att kunna göra den här sortens insatser.
Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström
