Den gemensamma funktionen för kroppens blod- och lymfkärl är att leda blod och lymfa men kärlen har också organspecifika funktioner. En ny blodkärlsatlas ska visa hur olikheterna bidrar till organens funktion men även sjukdom. Bättre kunskap kan leda till mer pricksäkra behandlingar av flera olika folksjukdomar.
Projektanslag 2020
Vascular organotypicity in health and disease
Huvudsökande:
Professor Lena Claesson-Welsh
Medsökande:
Uppsala universitet
Michael Simons
Christer Betsholtz
Elisabetta Dejana
Taija Mäkinen
Lärosäte:
Uppsala universitet
Beviljat anslag:
38 000 000 kronor under fem år
Blodkärlens främsta uppgift är att förse kroppens alla vävnader med syresatt, energirikt blod, medan lymfkärlens är att samla in läckage från kärlen. Samtidigt fungerar blod- och lymfkärl mycket olika beroende på var de finns i kroppen. Att variationen existerar är välkänt men det saknas ännu detaljerad kunskap över blodkärlscellernas unika uppbyggnad och hur det bidrar till organens funktion. Framförallt saknas kunskap som kan länka kärlens unika egenskaper till olika sjukdomar.
Funktion kopplas till sjukdom
Ett projekt med finansiering av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse ska kartlägga blod- och lymfkärlen hos tre av kroppens organ: centrala nervsystemet, huden och aorta.
– Vi ska skapa en atlas där vi länkar informationen om blodkärlscellers uttrycksmönster av gener och proteiner till funktion, och i förlängningen även till olika sjukdomar. Vi vill förstå hur egenskaperna hos de organspecifika blodkärlscellerna bidrar till att folksjukdomar drabbar ett visst organ, säger Lena Claesson-Welsh.
Att projektet tar sitt avstamp i dessa tre organ förklaras av att egenskaperna hos blodkärlscellerna i organen skiljer sig maximalt från varandra. Det centrala nervsystemet omfattar hjärnan och ryggmärgen och är kroppens mest energikrävande organ. Något som kräver ett mycket finmaskigt nät av blodkärl för att nå alla miljarder nervceller. Samtidigt så skyddas hjärnan av den sinnrika blod-hjärnbarriären som effektivt förhindrar att vätska och molekyler läcker ut ur kärlen.
Hudens blodkärlsceller har bland annat temperaturreglerande egenskaper och kärlen kan öppna sig och läcka. Aortan är kroppens största artär med förmågan att klara av de stora tryckförändringar som uppstår när hjärtat pumpar ut blod.
Blodkärlscellernas olika egenskaper styrs av vilka gener och proteiner som uttrycks i de individuella cellerna. Målet med projektet är att rita en karta över exakt vilka gener och proteiner som är aktiva i varje enskild celltyp. Kartan kan användas för att förstå kärlens organspecifika funktioner och ska inkludera både de inre endotelcellerna och de yttre stödjecellerna.
Med kartan som grund hoppas forskarna svara på frågor som: hur är blod-hjärnbarriären uppbyggd och varför klarar aortan tryckförändringar. Dessutom vill man länka slutsatserna till de sjukdomar som drabbar kärlen. Vissa sjukdomar har sin grund i specifika genmutationer men trots att mutationerna finns i alla blodkärlsceller så ger de upphov till sjukdom enbart i vissa organ.
– Vi ställer oss frågan vad det är som händer i de organspecifika blodkärlscellerna som gör att vissa av organen drabbas av sjukdom, till exempel varför mutationer som finns i alla blodkärlsceller bara leder till missbildade blodkärl i huden. Detta kräver att vi kartlägger funktionen hos individuella celler, säger Lena Claesson-Welsh.
Kartlägger gener och proteiner
Här litar forskarna bland annat till tekniken enkelcells-RNA-sekvensering som gör det möjligt att öppna dörren till enskilda celler i blodkärlen för att se vilka mRNA-molekyler som är aktiva. Denna kunskap kompletteras med en kartläggning av vilka proteiner som återfinns i varje cell.
– Traditionellt tittar du på ett protein i taget men här är det viktigt att titta på flera samtidigt för att se samspelet mellan dem. Att då verkligen kunna särskilja dem från varandra kräver att vi utvecklar nya metoder.
Projektet rymmer några av världens ledande forskare inom kärlbiologi med Rudbecklaboratoriet i Uppsala som samlande punkt, samtidigt som man har tillgång till kliniskt material från USA, Finland och Sverige.
– Vi är ett av få forskningscentra i världen som bedriver blodkärlsforskning på denna nivå. Och konstellationen bakom projektet är unik där vi har lång erfarenhet och djup kunskap om både sjuk som frisk vävnad.
Flera av forskarna bakom projektet är även kända för sin teknik- och metodutveckling.
– Vi har redan etablerat en rad tekniker för att studera blodkärlscellernas funktion. Bland annat kan vi studera läckage från blodkärl i den levande vävnaden med hög upplösning ned till enskilda celler i vävnaden.
Måste studeras på plats
Bland det som försvårar analyserna är det låga antalet blodkärlsceller i varje organ. I huden är det bara 1,5 procent av alla celler som är blodkärlsceller. Dessutom behöver blodkärlscellerna studeras på plats i organen eftersom själva blodflödet bidrar till cellernas funktion.
– I vanliga fall är det enklare att odla enskilda celler i en skål för att bättre förstå deras egenskaper. Men eftersom blodkärlcellerna påverkas av blodflödet krävs det att vi istället analyserar dem i den intakta vävnaden.
Den detaljrika blodkärlsatlas som det femåriga projektet ska resultera i kan leda till mer precisa behandlingar i framtiden. Lena Claesson-Welsh liknar det med att byta en slägga mot ett välriktat nålstick.
– I framtiden kan även preventiva behandlingar komma att bli allt viktigare. Om vi förstår ursprunget till olika sjukdomar så kan vi även lära oss hur vi håller dessa celler friska. Här vet vi redan en del men vi kommer att kunna få mer detaljerad information i framtiden.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Dirk Pacholsky, Dominic Love, Yi Jin, Yindi Ding
