Människans 20 000 gener ger upphov till cirka 100 000 proteiner, där majoriteten av våra gener kan medverka till fler än ett protein. Processen kallas splitsning och resulterar i flera varianter av protein med olika egenskaper. Som Wallenberg Scholar vill Rickard Sandberg kartlägga vilken betydelse splitsning har för utvecklingen av hjärnans nervceller. 

– Det är faktiskt första gången jag arbetar med hjärnan. Men metoderna vi använder är desamma som vi utvecklat under en längre tid. Splitsning är ett område som jag började undersöka redan som postdoktor, säger Rickard Sandberg. 

Internationellt spridd metod

När Rickard Sandberg grundade sitt eget forskningslabb 2008 var det ännu inte möjligt att se vilka gener som är aktiva i en enskild cell. Hans forskning resulterade i en metod för det som i dag kallas enkelcellsanalys, single-cell-RNA-sekvensering, och som i dag används världen över.  

– Användningen av single-cell-RNA-sekvensering har exploderat det senaste decenniet och gett upphov till oerhörda mängder information. Men det finns nästan ingen forskning gjord på splitsning och en anledning har varit en brist på bra tekniker. 

Tidigare beräkningsmetoder har bland annat krävt att forskarna redan känt till vilka proteinvarianter de sökte efter. Nu har Rickard Sandbergs forskargrupp utvecklat en metod som inte kräver några sådana förkunskaper. 

Den senaste forskningen visar att splitsningen troligen har en särskilt viktig roll i utvecklingen av hjärnans synapser. Men fortfarande saknas kunskapen om hur splitsningen regleras i olika typer av celler. 

– Vi vill undersöka om det finns en bakomliggande molekylär splitsningskod, hur den styr synapsernas förmåga att etablera kontakt och vilket resultat det ger på den elektriska signalöverföringen mellan nervcellerna, säger Rickard Sandberg.

Forskargruppen vill även förstå när den molekylära splitsningskoden utvecklas hos cellerna och hur stabil den är över tid. Därför jämför man även fynden hos celler i olika stadier av utveckling. 

Kartläggningen har påbörjats i data som redan samlats in, nästa steg är att expandera till nya regioner av hjärnan. Forskningen är starkt tvärvetenskaplig och kräver en grupp med kunskap inom allt från AI och genetik till molekylärbiologi. 

Karta över nätverken

I samband med kartläggningen av proteinvarianterna mäter forskarna även vilka synapser som har kontakt med varandra. Arbetet sker i samarbete med Konstantin Meletis och målet är att se hur splitsningen påverkar uppbyggnaden av hjärnans nätverk. 

– För att lyckas med det använder vi ett inaktiverat rabiesvirus som har en begränsad förmåga att hoppa mellan synapser i hjärnan. Metoden gör att viruset lämnar ett spår vi kan följa för att sedan rita en karta över vilka synapser som har kontakt med varandra. 

Till sist hoppas man även undersöka om olika varianter av proteinerna också kan förutsäga nervcellernas elektrofysiologiska egenskaper. Forskargruppen har tidigare utvecklat en metod, patch-seq, som gör det möjligt att lägga pusslet kring såväl elektriska egenskaper, morfologi som genuttryck.

Om man har möjligheten så är det viktigt som forskare att ta sig an de problem man själv tycker är mest intressanta.

– Om vi lyckas utröna hur olika varianter av synaptiska proteiner påverkar hjärnans funktion kommer vi ett steg närmare förståelsen av olika neurodegenerativa och psykiatriska sjukdomar. Dessa är nämligen starkt kopplade till genetiska förändringar i hjärnan. 

Gillar utmaningar

Rickard Sandberg räds inte nya utmaningar, tvärtom så väljer han gärna att ge sig ut i outforskade områden. 

– När jag startade min forskargrupp sökte jag pengar för att utveckla en ny metod för att titta på ett problem jag aldrig tidigare ägnat mig åt: hur ett embryo utvecklas. Men då kändes det logiskt att försöka utveckla single-cell-RNA-sekvenseringen, säger han. 

Projektet med att undersöka splitsning uppstod närmast som ett sidoprojekt. Men när han insåg hur få andra som ägnade sig åt det outforskade fältet så växte det snabbt. 

– När jag läste på insåg jag dess centrala betydelse för nervcellernas utveckling och funktion och att det kräver den sorts storskaliga ansats som vi arbetar med. 

Sedan tiden som postdoktor har hans karriär gått fort, redan som 38-åring utnämndes han till professor och i dag är han bland de yngsta medlemmarna i Kungliga Vetenskapsakademien. 

– Kanske har jag en tendens att ta på mig lite för mycket, men samtidigt så gillar jag när det händer saker. Dessutom är det viktigt att bidra till att sprida kunskap om forskningen till fler. 

Han drivs av sin nyfikenhet men även av sin tävlingsinstinkt. Fritiden ägnar han gärna till racketsporter och han låter sig gärna utmanas av resten av kollegorna. 

– Racketsport är en bra träningsform och vi har haft olika utmaningar på gång i labbet. Ännu har inget slagit mig varken i squash, badminton, pingis eller tennis, så utmaningen ligger fortfarande kvar, säger Rickard Sandberg. 

Text Magnus Trogen Pahlén
Foto Magnus Bergström