Cancerceller luras att avslöja sig själva

Projektanslag 2024

Neoantigen discovery with cellular reprogramming

Huvudsökande: 
Filipe Pereira, professor i molekylärmedicin

Medsökande:
Lunds universitet
Camilla Consiglio

Karolinska Institutet
Hanna Eriksson
Janne Lehtiö

Lärosäte:
Lunds universitet

Beviljat anslag: 
35 miljoner kronor under fem år

Immunförsvaret arbetat ständigt med att rensa bort sådant som kan göra oss sjuka: virus och bakterier, åldrade och trasiga celler, eller muterade celler som kan utvecklas till cancer. Cancercellerna har dock en mängd strategier för att hålla sig undan. De kan till exempel minska produktionen av avslöjande molekyler på cellytan, utsöndra ämnen som dämpar immunförsvarets aktivitet, eller skapa fysiska barriärer omkring sig.

I ett nytt projekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse provar forskare ett nytt angreppssätt. De omprogrammerar cancerceller genetiskt så att dessa istället förvandlas till immunceller. Mer specifikt blir de dendritceller, en typ av immuncell som visar upp bitar av inkräktare och felaktiga celler för andra immunceller, T-cellerna, och stimulerar dem att utplåna alla celler som bär på de främmande ämnena. 

Cancercellen förvandlas alltså till en cell som automatiskt avslöjar och orsakar en attack på sig själv. 

– Vi vill ta reda på om omprogrammering av celler kan bidra till utvecklingen av en ny typ av immunterapier, säger Filipe Pereira, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet och ledare för det nya projektet.

Immunterapier är en snabbt växande grupp behandlingar, som på olika sätt stärker eller styr immunförsvaret att bekämpa cancerceller. 

Antigen specifika för cancer kan ge riktad behandling

Omprogrammering av celler är ett forskningsfält som har växt fram ur stamcellsbiologin och utvecklingsbiologin. Genom att behandla celler med olika transkriptionsfaktorer, molekyler som sköter avläsningen av generna, kan man styra vilken cell en stamcell ska utvecklas till, eller få en viss celltyp att omvandlas till en annan. Metoden används redan flitigt inom forskningen – men immunceller hade fått för lite uppmärksamhet, tyckte Filipe Pereira.

– Jag tänkte att det borde gå att föra in omprogrammeringen i immunologin, för att skapa mer målriktade immunterapier. Fokus hamnade på dendritiska celler eftersom de utgör en startpunkt för immunresponsen vid cancer, säger Filipe Pereira. 

Forskarna har nu visat att man med hjälp av tre transkriptionsfaktorer som förs in i cancercellerna kan omprogrammera dem till dendritiska celler på drygt en vecka.

Vi tror att omprogrammering av tumörceller kan ge bättre immunterapier.

Centralt i arbetet är så kallade neoantigener, proteiner som formas enbart i cancerceller.

– Neoantigener är populära bland forskare eftersom behandlingar riktade mot dem skulle kunna bli mycket säkra. Neoantigener finns inte i normal vävnad så terapin skulle bara slå mot cancerceller.

Resultaten kan bidra till annan läkemedelsutveckling

Omprogrammeringen är inte bara ett sätt att omforma cancercellerna utan också en metod för att lära mer om vilka neoantigener som har kraftigast effekt. Filipe Pereira förklarar att när forskarna väl förstår ”reglerna” för hur reprogrammeringen får cellen att presentera antigen hoppas de kunna bidra på bredare front till forskningen kring hur olika antigener triggar immunförsvaret. Det kan spela roll även för utvecklingen av bättre cancervaccin, antikroppsläkemedel och många proteinbaserade läkemedel.

Utöver Filipe Pereiras grupp, som är experterna på reprogrammering och cellterapi, ingår i projektet från Lunds universitet Camila Consiglios grupp med fokus på systemimmunologi och analys av de stora datamängderna, och två grupper vid Karolinska Institutet ledda av Janne Lehtiö, professor i medicinsk proteomik, och Hanna Eriksson, onkolog och hudcancerforskare.

– Proteomiken är avgörande för att vi ska förstå processerna i cancercellen och vilka ämnen som presenteras på ytan före och efter reprogrammeringen. Att ha kliniska forskare med i projektet är mycket viktig eftersom det behövs tumörprover och prover av frisk vävnad för att identifiera neoantigenerna och se effekterna av det vi gör, säger Filipe Pereira.

Även om omprogrammeringen av cellerna varit framgångsrik återstår flera utmaningar för att projektet ska nå sina mål. Bland annat behöver forskarna utveckla undersökningsmetoder som är tillräckligt exakta för att urskilja neoantigener medan de uppstår. De måste också kunna skala upp processen för reprogrammering så att den kan hantera flera miljoner celler. 

– Det vi gör kommer att öka förståelsen för hur olika typer av antigen presenteras för immunsystemet. Det kan visa hur cancerceller gör för att undvika det och på så sätt tåla dagens terapier, och vilka av cellerna som kan reprogrammeras så att de blir immunogena. Om vi lyckas med detta kan det betyda mer effektiva cancerbehandlingar i framtiden, säger Filipe Pereira.

Text Lisa Kirsebom
Bild Kennet Ruona